非小细胞肺癌(NSCLC)占所有原发性肺癌的85%，约有20%至25%出现局部晚期疾病（III期）。同步放化疗(cCT-RT)仍然是不可切除的III期NSCLC且体能状态良好的患者的标准治疗方法，但预后仍然不是很理想，中位总生存期(OS)约为19.6个月-28.7个月，5年OS率仅为15%-32.1%。III期PACIFIC试验改变了不可切除的III期NSCLC患者的治疗模式，与安慰剂相比，cCT-RT后接受为期一年的度伐利尤单抗巩固治疗显着提高了无进展生存期和OS。免疫治疗在III期NSCLC的应用得到了可能，而靶向的研究相对较少。今天我们就来聊一聊不可切除的III期非小细胞肺癌的靶向治疗。
1.EGFR突变
在晚期NSCLC中，EGFR突变在亚洲人群中约50%，约90%患者均为19外显子缺失和21外显子LR突变。这类突变对EGFRTKI相对敏感。而EGFRTKI已经成为晚期EGFR突变患者的标准治疗，奥希替尼III期ADAURA结果显示，在完全切除的I-IIIA期NSCLC中，辅助奥希替尼无病生存率显著提高。
局部晚期NSCLC中EGFR突变的患病率范围为10%至30%。对于具有致癌驱动因素的不可切除的III期NSCLC中，放化疗的结果仍然存在争议。有报道显示，与野生型肿瘤相比，III期EGFR突变肿瘤的根治性放化疗后的中位PFS显著缩短（9.6个月vs.12.0个月；多变量HR2.0，95%CI：0.9–4.2，P=0.），尽管没有报告OS的差异（29.4与23.4个月，P=0.21）。也有报道显示与野生型肿瘤相比，EGFR突变肿瘤的中位OS更长，尽管差异没有统计学意义。同时，cCT-RT后EGFR突变肿瘤的远处转移频率高于野生型肿瘤或具有其他致癌改变的肿瘤。对于脑转移更为显著，3年和5年的脑转移累积发生率分别为33%和44%。这些数据以及来自系统评价和荟萃分析的数据表明，III期EGFR与野生型相比，突变型肿瘤在cCT-RT上的PFS更短，这主要是因为远处转移复发，尤其是脑转移，而不管局部控制是否更好。基于EGFRTKI在转移性环境和早期EGFR突变NSCLC中的疗效，尤其是奥希替尼，开始在不可切除的III期EGFR突变NSCLC中测试EGFRTKI疗效。
一项回顾性研究评估了EGFRTKI(n=)是否可以替代III期EGFR突变NSCLC患者的cCT-RT(n=22)。该研究没有发现OS（HR0.71,95%CI:0.34–1.47）或肺癌特异性生存率（HR0.65,95%CI:0.31–1.35）的差异，得出的5年OS分别为30%和25%，。有限的患者数量和该分析的回顾性并未得出明确的结论，即单独使用EGFRTKI代替cCT-RT在EGFR突变不可切除的III期NSCLC中是否是首选治疗方案。
表格1EGFRTKI在局部晚期疾病中的临床试验
随机II期RECEL(NCT)筛选了名患者并招募了41名不可切除的EGFR突变III期NSCLC患者，他们被随机分配接受厄洛替尼治疗2年加放疗或cCT-RT。与cCT-RT组相比，厄洛替尼组的PFS显著提高（27.9个月vs.6.4个月，HR0.，95%CI：0.-0.，P0.），不良事件发生率相同（AEs，等级≥1,86.7%,13/15)是最常见的≥3级AE，皮疹(20%)和血液学*性(27%)(36)。该数据为EGFRTKI加放疗在EGFRIII期中的作用提供了依据，但需要在III期临床试验中进一步评估。正在进行的吉非替尼单臂II期WJOGL研究中正在探索类似的策略。
已在II期试验中评估了将EGFRTKI添加到放化疗策略中，但这些试验中的大多数包括野生型或未知EGFR状态的患者。CALGB试验评估了63名不可切除的III期NSCLC患者在序贯或cCT-RT中添加吉非替尼的情况。在这项试验中，所有患者接受了2个周期的诱导化疗加吉非替尼，然后在体能状态不佳的患者中接受放疗加吉非替尼，或在高危患者中接受cCT-RT加吉非替尼。尽管*性没有增加，但与历史数据相比，中位OS数据非常令人失望（低风险组和高风险组分别为19个月和13个月）。与野生型肿瘤相比13例EGFR突变型肿瘤的PFS(P=0.87)或OS(P=0.88)无差异。在另一项II期试验(CALGB)中报告了类似的结果，该试验评估了厄洛替尼加放疗在低风险III期非小细胞肺癌患者（PFS：11个月，OS：17个月）中进行了2个周期的诱导化疗后。然而，在该试验中未发现有EGFR突变的患者。相比之下，两项II期试验报告了在诱导化疗后使用吉非替尼和同步胸部放疗或厄洛替尼加cCT-RT的有希望的生存数据，达到了约65%的2年OS率。这些发现可能表明在这种情况下使用EGFRTKI可以提高生存率，尽管突变不是强制性的，前一项研究仅包括5名EGFR突变患者，这限制了在这部分肺腺癌中的潜在结论。在12名EGFR突变不可切除的III期NSCLC患者中，厄洛替尼诱导治疗继以cCT-RT加厄洛替尼(N=7)或cCT-RT(N=5)均未报告OS差异（39.3对31.2个月，P=0.）或PFS（11.6对8.1个月，P=0.）。尽管EGFR突变型肿瘤比野生型EGFR肿瘤具有更好的OS（74.8vs.25.3个月，P=0.）可能与进展时随后的EGFRTKI治疗有关，与野生型肿瘤相比，EGFR突变肿瘤的远处失败率更高（63%对42%，P=0.）。这尤其适用于脑转移，因为这些是EGFR突变组中首次复发的更常见部位，尽管组间没有统计学上的显着差异（46%对18%，P=0.）。这些数据可能表明，如果我们想改变这种疾病的自然史，那么在这种情况下，具有更高颅内渗透率的EGFRTKI是必要的。
最后，两项2期临床试验评估了在cCT-RT之前诱导EGFRTKI在EGFR突变III期肿瘤中的作用，LOGIK/OLCSG组间研究与吉非替尼和RTOG(NCT)与诱导厄洛替尼后cCT-RT或仅CT-RT。后来的审判由于缺乏应计而终止。
在III期SWOGS试验中评估了在未选择人群中使用EGFRTKI的维持策略(43)。在使用铂和依托泊苷进行cCT-RT以及使用多西紫杉醇进行三个周期的巩固治疗后没有进展的患者被随机分配接受吉非替尼或安慰剂维持治疗5年。该研究提前结束，因为在中位随访27个月后，吉非替尼的中位OS为23个月，而安慰剂组达到35个月（P=0.）。生存率下降主要是由于疾病进展而不是治疗*性，因为*性死亡率与安慰剂没有差异（2%vs.0%）。需要注意的是，该试验并未根据EGFR选择患者突变状态。也许用吉非替尼选择性地治疗仅具有EGFR突变的患者可能会导致不同的结果。
尽管关于EGFRTKI对III期EGFR突变NSCLC患者的疗效数据有限，但有证据表明，与EGFR野生型疾病，尤其是中枢神经系统(CNS)患者相比，这些患者在铂类CRT后的远处控制较差对照，强调需要对具有这些疾病特征的患者进行靶向治疗。LAURA3期临床试验(NCT)目前正在招募不可切除的EGFR突变III期NSCLC患者，以探索奥希替尼与安慰剂(2:1)相比的疗效和安全性，直至在同步或序贯放化疗后无进展的患者中作为维持治疗进展。根据盲法独立中央审查（BICR），主要终点是每RECIST1.1的PFS；次要终点包括CNSPFS、突变状态的PFS、OS、安全性和耐受性（图1）。
此外，almonertinib，一种新的第三代EGFRTKI正在II期试验中与胸部放疗联合用于具有激活EGFR突变的III期非小细胞肺癌。主要终点是放疗后6个月内3级或更高级别放射性肺炎的发生率（NCT06593）。同样，第一代EGFRTKI埃克替尼正在单臂II期试验中作为序贯或cCT-RT后的维持治疗在同一患者群体中进行测试(NCT)。主要终点是OS。此外，一项回顾性的中国III期和EGFR突变NSCLC患者正在评估这种情况下的最佳治疗方法：放化疗、放化疗加EGFRTKI或单独的EGFRTKI(NCT04308)。该试验的结果可能有助于阐明EGFRTKI在局部高级环境中的作用
2.ALK重排
在局部晚期NSCLC中，ALK重排的发生率为2%至8%。与野生型患者相比，放化疗后ALK阳性肿瘤的PFS较差（6个月对比12个月，HR2.8，95%CI：1.5-5，P=0.）。基于ALKTKI在转移性NSCLC中的疗效，探索这类药物在局部晚期环境中的作用是可期待的。目前，只有RTOG(NCT)随机分配III期ALK阳性NSCLC患者接受为期三个月的克唑替尼，然后接受cCT-RT或仅cCT-RT。该试验已因结果欠佳而终止。
总之，目前的证据不支持在III期NSCLC中使用TKI。然而，放化疗对这些肿瘤（EGFR/ALK）的有限疗效和远处转移的风险支持进一步探索TKI的疗效。具有驱动基因阳性的III期NSCLC患者的最佳策略值得进一步评估。
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