本期特邀专家为医院肿瘤科申鹏教授，进行专家点评。医统江湖团队期待更多的临床专家加入，一起来给大牌研究找找茬
解读医生统计师
医师：翟瑞萍
复旦大学肿瘤学硕士
医院肿瘤学基地住院医师
肿瘤放射治疗学
统计师：贾慧珣
医院
统计师
MilestoneanalysesofImmuneCheckpointInhibitors,TargetedTherapy,andConventionalTherapyinMetastaticNon-smallCellLungCancerTrialsAMeta-analysis
目的
探索时间点分析在免疫治疗相关临床试验中的应用价值。
方法
收集汇总美国FDA网站登记的超过名受试者且包括ITT分析的有关转移性非小细胞肺癌治疗的临床试验。纳入25项RCT研究：.1-.12纳入前期Meta分析中的14项；.1-.12新增11项。
数据处理
主要分析时间点分析结果即milestoneratios与传统的临床试验终点之间的关系。时间点分析主要包括6mORR（客观反应率）、9mPFS(无进展生存)、9mOS（总生存）以及12mOS的milestoneratio。应用加权线性回归模型评估milestoneratio与对应指标HRs之间的相关性。应用Kaplan-Meier生存分析法对比了免疫治疗、靶向治疗及其他治疗中试验组和对照组患者的生存情况。
结果
共纳入25项临床试验中的例晚期肺癌患者，其中65.4%为男性，34.6%为女性；患者平均年龄60岁（18-92岁）。12mOSmilestoneratio与OSHR的相关性最强（R2=0.80；95%CI，0.63-0.91），9mOSmilestoneratio与OSHR也有一定的相关性（R2=0.67；95%CI，0.49-0.82）。9mPFSmilestoneratio与OSHR无明显相关性。免疫治疗与传统化疗相比在OS方面有明显的优势（HR=0.69;95%CI,0.63-0.75）,PFS也有一定优势（HR=0.82;95%CI,0.76-0.89）。靶向治疗相比化疗，PFS有明显优势（HR=0.48;95%CI,0.42-0.56），OS则无明显差异（HR=0.98;95%CI,0.80-1.19）。
结论
时间点分析显示12m以及9m的OSmilestoneratio与OSHR有一定相关性。12mOSmilestonerate不能作为未来临床试验的最佳时间点数据。Milestonerate可以作为探索性研究中用来概括或解释试验结果的补充，也可尝试作为次要研究终点。
文献解读
专家点评
近年来晚期非小细胞肺癌的治疗可谓日新月异，异彩纷呈。化疗作为基础治疗仍然占有重要的地位，以EGFRTKIs为代表的分子靶向治疗已被广泛接受，而免疫治疗正成为耀眼新星。
这篇来自FDA的文章，纳入25项临床研究，共例患者，试图回答什么指标可以作为肺癌临床试验的早期终点。该研究采用milestoneanalysis进行分析，结果显示9个月和12个月的OSmilestoneratio与OS中度相关。免疫治疗临床试验的OS优于化疗，分子靶向治疗临床试验的OS与化疗无显著差异。该结果在预料之中，免疫治疗的优势已有目共睹，但分子靶向治疗的结果尚不能根据该文一锤定音。分子靶向治疗对晚期NSCLC患者PFS有显著改善已无可争议，对于OS的改善，虽然多个经典研究如IPASS未能实现，但仍存争议。并且LUX-Lung3和LUX-Lung6试验中[1,2]，对于EGFR19Del的患者，与化疗组相比，阿法替尼组受试者的OS显著延长，中位OS分别为33.3月vs.21.1月(HR=0.54;95%CI,0.36–0.79;P=0.)，和31.4月vs.18.4月(HR=0.64;95%CI,0.44–0.94;P=0.)。
回到该文试图回答的问题，诚然目前临床试验终点的金标准仍是OS，其具有客观、精确、方便解读等优点。然而，选择OS作为主要研究终点往往需要大样本量和长期随访，这将增加临床试验的成本，并可能延迟真正有效的治疗在临床上的应用。此外，OS
容易受到后续治疗的影响，因此可能在一定程度上掩盖了初始治疗的真正效应。基于此考虑，PFS、ORR作为替代终点成为目前多数临床试验的选择。然而一项好的替代终点必须满足①与真正临床结局相关性良好,②能客观反映干预措施对真正临床结局的全部
效应。该文采用的milestoneratio是否可行仍需临床试验的验证。值得注意的是由于替代终点本身的局限性，不恰当地选择使用替代终点可能会导致研究结果误导临床决策。
Reference：
1.SequistLV,YangJC-H,YamamotoN,etal.PhaseIIIStudyofAfatiniborCisplatinPlus
PemetrexedinPatientsWithMetastaticLungAdenocarcinomaWithEGFRMutations.Journal
ofClinicalOncology.Sep20;31(27):–34.
2.WuY-L,ZhouC,HuC-P,etal.Afatinibversuscisplatinplusgemcitabineforfirst-line
treatmentofAsianpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringEGFR
mutations(LUX-Lung6):anopen-label,randomisedphase3trial.Thelancetoncology.
;15(2):–.
by申鹏
原文链接