文献
今日分享一篇发表在LungCancer杂志年5月刊的文献，通讯作者是韩国天主教大学医院内科肺和重症医学科的SangHaakLee教授。
前言
免疫检查点抑制剂(ICI)的应用，在治疗恶性疾病方面取得了革命性进展。ICI通过阻断共抑制性T细胞信号，如程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配体-1(PD-L1)，增强对肿瘤细胞的免疫应答。然而，对其与感染相关的并发症的担忧已被提出。特别是考虑到全球约有四分之一的人口感染结核(TB)，使用ICI治疗后结核的重新激活一直是一个重要的问题。
肺癌患者易患结核病。除了癌症本身导致的免疫功能低下状态或相关的营养不良状态，肺癌和结核病的常见危险因素，如吸烟可增加TB的风险。此外，细胞*性化疗是TB的一个众所周知的危险因素。尽管有一些关于各种恶性肿瘤患者接受ICI治疗后出现结核病例的报道，但ICI是否会增加结核的风险仍不清楚。
韩国的结核病负担中等，年结核病发病率为59.0/10万。老年人结核病负担相对较高，65岁或以上人口每10万人中有.9人患结核病。考虑到老年人群中TB的重新激活是由多种合并疾病引起的，在ICI在癌症治疗中的作用大幅增加的情况下，ICI是否增加了TB的风险将是一个关键问题。在这样的背景下，我们设计了一项全国范围的基于人群的队列研究，以调查在接受细胞*化疗的进展期期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，ICI是否会增加结核的风险。
摘要
目的
研究进展期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在含铂化疗后接受ICI治疗的结核病发病风险。
方法
基于全国人群的回顾性队列研究。选取韩国年9月1日至年8月31日期间诊断为肺癌的患者。最终纳入3个月内开始铂类化疗的NSCLC患者，并随访至年12月31日。在研究期间接受nivolumab、pembrolizumab和atezolizumab治疗的患者被归类为ICI组。使用时变协变量的Cox比例风险模型来确定常规化疗的持续时间、ICI和连续使用全身类固醇对结核病的影响。
结果
共纳入例患者，总随访期.7年。其中例患者接受了ICI治疗。随访期内，ICI组发现15例结核病例(发病率为.5/10万人/年)，常规化疗组发现63例结核病例(发病率为.5/10万人-年)。在多变量Cox比例风险模型中，ICI治疗不是结核病发展的显著风险因素(p=0.)。相反，长期使用类固醇与结核病风险增加相关(p=0.)。既往结核病史和老年是结核病的独立危险因素。
结论
在这项真实世界的研究中，在接受化疗的进展期NSCLC患者中，使用ICI进行额外的治疗并不会增加结核的风险。然而，无论是否进行ICI治疗，这些患者的结核发病率都很高。
讨论
在这项研究中，我们在时间-事件模型中论证了ICI、细胞*性化疗和长期使用类固醇治疗进展期NSCLC患者对结核病发展的影响，假设每种药物的效果是时间依赖性的。在这个模型中，ICI没有造成结核病的额外风险。然而，连续使用类固醇显示有增加结核病风险的趋势。此前，ICI因其免疫增强作用，被认为可用于结核病等慢性感染性疾病的宿主定向治疗。然而，目前已有关于ICI治疗后感染性疾病并发症的报道和几种假说可增加感染的风险已被提出。一种理论是ICI可以破坏免疫稳态。这表明PD-1阻断可导致T细胞异常活化和高水平的促炎细胞因子和肺组织损伤，从而有利于结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)的生长。
ICI治疗后结核发生的分子机制有待进一步研究。有一种观点认为，系统应用皮质类固醇，作为大多数严重irAEs患者使用的一线免疫抑制剂，可能会增加ICI治疗患者发生结核病的风险。此前有研究报道，免疫抑制治疗如大剂量类固醇是ICI患者感染的危险因素。在我们的研究中，与使用ICI相比，长期使用类固醇是与结核病发展相关的一个更重要的变量，尽管其统计学意义取决于效应持续时间的定义。入组患者结核总发病率为.7/10万人年，远高于年65岁及以上老年人口(.8/10万人年)。由于接受细胞*性化疗的晚期NSCLC患者已经是一个高危群体，因此可以合理地得出结论，ICI并没有像其他药物那样显著地增加结核的风险可增加感染的风险
ICI组结核发病率在数值上高于常规化疗组，分别为.6/10万人-年和.5/10万人-年，但差异无统计学意义。ICI组结核发病率较高的原因之一可能与类固醇使用时间有关。虽然在传统化疗组(18.5%)和ICI组(19.5%)中长期使用类固醇的患者比例没有差异，但ICI组中长期使用类固醇的患者使用类固醇的时间长于常规化疗组。ICI组类固醇治疗的平均效果持续时间为..3天，而常规化疗组为81..5天(p=0.)。
在韩国，血液系统恶性肿瘤患者或头颈部癌患者被归类为中度结核病风险组，推荐进行LTBI筛查，但不是强制性的。因此，在韩国，LTBI筛查并未在接受化疗的癌症患者中广泛开展。在这些背景下，一些研究人员提出，在接受ICI治疗之前，需要对潜伏性结核感染(LTBI)进行筛查和治疗。然而，老年人群LTBI治疗期间的高不良反应发生率以及与抗癌药物的潜在相互作用限制了LTBI筛查和治疗的引入。
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