作者：尚聪聪张力
来源：中华内科杂志,,56(06):-.
肺癌是世界范围内病死率最高的癌症，大部分肺癌患者就诊时已处于晚期，既往的系统性治疗基于组织学亚型以含铂双药化疗为主。过去10年肺癌在靶向治疗领域取得突破性进展，对具有敏感驱动性基因突变[表皮生长因子受体(EGFR)突变、间变淋巴瘤激酶(ALK)融合基因]的晚期肺腺癌患者，靶向治疗已取代传统化疗成为一线治疗，免疫治疗领域也有新的突破。临床前期及早期临床试验正在不断探索潜在靶点及新型治疗方案，基于分子生物学的个体化精准治疗将是今后治疗的目标和方向，现就肺癌靶向治疗、新靶向机制综述如下。
一、肿瘤驱动基因的靶向治疗
1．EGFR、ALK新治疗策略的探索：
Ⅲ期临床试验显示，靶向治疗对EGFR、ALK敏感突变的非小细胞肺癌(NSCLC)显示出高达70%的临床有效性[1,2]，但后期耐药不可避免，中位耐药时间9～13个月。耐药机制包括继发突变、旁路激活、组织类型转化等。第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物可以克服继发突变所致的第一代TKI耐药，但同样面临再次突变耐药的问题，如CysSerEGFR突变导致第三代EGFR－TKI耐药[3]，GlyArg突变导致第二代ALK－TKI耐药等[4]。一线应用第二代或第三代TKI类药物是否可获得更长的疾病控制时间或诱发其他机制的耐药尚未知，多项一线使用第二代或第三代TKI类药物的临床试验正在进行(NCT，NCT)。旁路激活是导致获得性耐药的第二大问题，如肝细胞生长因子受体(MET)过表达削弱肿瘤生长对EGFR通路的依赖性而耐药，MET抑制剂可能成为克服耐药的选择之一。两项临床试验(NCT、NCT)分别评估了一线TKI进展后，MET抑制剂联合吉非替尼治疗EGFR敏感突变、MET扩增的晚期NSCLC患者，总客观缓解率(ORR)分别为31%和27%[5,6]。对EGFR敏感突变的NSCLC耐药标本重复活检发现了组织学类型由腺癌向小细胞肺癌(SCLC)转化以及上皮－间质转化(EMT)，目前确切机制不明。但动物实验提示，Tp53、视网膜母细胞瘤基因1(RB1)基因功能丧失可能导致SCLC转化倾向，最近的数据同样提示视网膜母细胞瘤基因(RB)功能缺失对小细胞转化的关键作用[7,8]。波形蛋白表达上调是上皮－间质转化细胞的特点之一，最新临床数据表明，波形蛋白表达上调可能促使AXL(受体酪氨酸激酶家族的一员)过表达而获得耐药，抑制AXL功能可显著降低癌细胞增生和侵袭能力[9]。这些研究可能为克服获得性耐药提供新的转机。
2．其他驱动性突变的靶向治疗：
KRAS是肺腺癌最常见的突变之一，但目前尚无有效靶向治疗。其下游信号通路靶点分裂原活化抑制剂(MEK抑制剂)包括selumetinib和trametinib。selumetinib联合多西他赛对比安慰剂联合多西他赛治疗KRAS突变的NSCLC患者的Ⅲ期临床试验(NCT)，以未能明显改善无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)而宣告失败。trametinib联合放化疗治疗Ⅲ期不可手术切除的NSCLC患者的Ⅰ期临床试验(NCT)正在进行。双靶向联合方面，MEK抑制剂联合EGFR抑制剂治疗NSCLC的Ⅰ期试验也在进行中(NCT、NCT)。此外，基于有丝分裂原活化蛋白激酶通路(RAS/MEK/MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)为两条平行信号转导通路，双通路抑制剂联合靶向治疗可能提高治疗有效率，有望成为今后研究的方向。
鳞癌和SCLC的靶向治疗尚未取得确切进展，部分原因在于这两种组织学亚型与吸烟相关，突变负荷过大，难以鉴别真正的驱动突变。最新Meta分析显示，肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)扩增率在19%[10]。因此FGFR家族成为肺鳞癌靶向治疗研究的热点。FGFR抑制剂AZD、BGJ、dovitinib等相关多项临床研究正在进行，目前结果似乎并不满意，未来的研究可能需要更细致的分组以寻找满意的FGFR扩增截点。SCLC组织学标本的匮乏限制了临床试验的开展。但大部分SCLC存在RB1、TP53等抑癌基因的缺失，且20%～30%存在MYC(促癌基因)扩增，成为SCLC靶向治疗的希望。最新的研究进展包括，PMIMA－1MET用于恢复野生型TP53的抑癌功能的药物进入早期临床试验[11]；基于RB1缺失可导致Zeste基因增强子人类同源物2(EZH2)表达上调，EZH2抑制剂有望在转录水平抑制RB1缺失的SCLC进展[12]；发现JQ1(布罗莫结构域抑制剂)、极光激酶A(AURKA)抑制剂可抑制MYC家族功能，其中AURKA抑制剂alisertib单药治疗复发SCLC患者，缓解率达21%[13]，并已进入Ⅱ期临床试验(NCT)。
二、免疫治疗
免疫治疗领域近年成果显著。目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的可用于NSCLC二线治疗的药物包括程序性死亡受体1(PD－1)单抗nivolumab、pembrolizumab和程序性死亡受体－配体1(PD－L1)单抗atezolizumab。其中pembrolizumab获批单药一线应用于PD－L1高表达(50%)且缺乏表皮生长因子受体/间变淋巴瘤激酶/肉瘤致癌因子1(EGFR/ALK/ROS1)敏感突变的NSCLC，已列入美国国立综合癌症网络(NCCN)指南。这些进展再次改变了肺癌精准治疗模式，成效令人鼓舞。atezolizumab单药用于NSCLC一线治疗的临床研究正在进行(NCT)。CTLA－4抑制剂单药治疗NSCLC并不优于安慰剂，且*副反应明显，目前主要研究其联合治疗价值。联合治疗方面，CkeckMate、KEYNOTE－分别研究nivolumab、pembrolizumab在NSCLC联合治疗的一线抗肿瘤价值；NCT则对比一线使用atezolizumab和化疗联合贝伐单抗与单用化疗联合贝伐单抗在NSCLC的疗效。除此之外，新的免疫检查点抑制剂如LAG－3单药或联合PD－1单抗治疗NSCLC患者的Ⅰ期临床试验(NCT)正在进行；抗NK细胞KIR蛋白lirilumab也正在多种实体瘤进行评估(NCT，NCT)；免疫治疗联合靶向、表观遗传学、放疗等多种治疗模式也在不断探索，将是今后肿瘤的热点领域。
但免疫治疗存在突变负荷界定、疗效评估、最佳维持治疗时间、长期*副反应等诸多问题尚未完全明确，有待今后研究探索。
三、表观遗传学的靶向治疗
表观遗传学指通过对DNA或组蛋白的修饰而非直接改变DNA编码序列影响基因表达。包括DNA甲基化、MicroRNA调节和组蛋白修饰等，有证据表明表观遗传修饰和化疗耐药相关[14]。临床研究主要集中在DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。FDA批准的表观遗传制剂包括azacitidine、decitabine、vorinostat、romidespin。但无论两种表观遗传学制剂单药或联合使用在肺癌早期临床试验中治疗效果均不理想。目前临床试验的设计理念转变为