陆续刊出信涛团队翻译的ASCO肺癌领域分子靶向治疗相关的摘要
信涛
主任医师，教授，硕士生导师
哈尔滨医院肿瘤二科副主任
目前承担卫生部定向课题四项，吴阶平基金二项，黑龙江省重点攻关项目一项，黑龙江省教育厅课题一项，黑龙江省卫生厅课题一项。近5年国家级核心期刊发表论文20多篇，外文文章10篇其中SCI文章9篇。始终致力于肿瘤微小病变的检测和肿瘤靶基因检测并应用于肿瘤的精准治疗，精通各种脏器实体瘤的活检技术及实体肿瘤的射频治疗及抗肿瘤新药的研发
学术兼职
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向分委会常务委员
黑龙江省民族医药肿瘤专业委员会副主任委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）成员
中国医师协会中西医结合肿瘤分会委员
医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会食管癌专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
黑龙江省康复专业委员会委员
黑龙江省中医药抗肿瘤专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员
黑龙江省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
卫生部十三五教材中西医肿瘤治疗学编委
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.netEGFR突变阳性NSCLC的新型靶向药
mgASP对EGFR突变阳性的非小细胞肺癌的抗肿瘤活性：一个开放性的I期临床研究的中期结果
背景：ASP是一种EGFRTKI，可以选择性的、不可逆的抑制EGFR突变（例如19外显子缺失，LR），包括二次耐药突变TM。之前的一项正在进行的开放性研究预计ASPmgqd口服作为RP2D。这里所说的是对于之前接受EGFRTKI治疗（大多数患者之前已经接受了≥1年的治疗）的EGFR突变阳性的NSCLC患者，RP2D的最初的抗肿瘤效应，并且涉及到2个研究群体：所有EGFR突变者和TM突变者。
方法：受试者（≥18岁）入组于一项美国的剂量递增的（25-mg）,反应扩增的（-mg）,RP2D(mg)，或食物效应性的（mg）一项开放性研究（NCT）。所有受试者的抗肿瘤活性依照RECIST1.1进行评价。对接受ASPmg治疗的以及含有TM突变的受试者的反应及PFS进行分析。
结果：截止.01.04,60名（15名男性，45名女性）受试者接受mgASP的治疗，在剂量递增的（n=7）,反应扩增的（n=18）,RP2D(n=19)，或食物效应性(n=16)的研究中没有发现剂量限制性*性。所有EGFR突变阳性的患者有90%含有TM突变（14名男性/40名女性）。接受mgASP治疗的45名受试者DCR为62%（n=28/45）；16名受试者被评估为PR，12名受试者疾病评估为SD。对于40名TM突变的受试者，DCR为65%（26/40）；15名表现出PR，11名为SD。所有接受ASPmg治疗的受试者的预先中位PFS为6.7个月（95%CI：4.11-9.79个月）；接受ASPmg治疗的TM突变受试者的中位PFS为6.7个月（95%CI：5.32-9.79个月）。
结论：对于EGFR突变阳性的NSCLC及TM突变者，mgQD剂量的ASP表现出了强烈的抗肿瘤活性。临床实验信息：NCT。
（翻译：哈尔滨医院信涛王静芳）
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Tarloxotinib溴化物（TRLX）在EGFR突变型、非TM突变型非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂进展的二期研究。
背景：EGFR突变型非小细胞肺癌需要更多的治疗方案，敏化的EGFR突变通常杂合着野生型和突变型EGFR的共表达，基因型与表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂的低表达有关。低氧诱导激活EGFR野生信号可能是非小细胞肺癌表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂耐药的一个机制。TRLX是一种针对野生型EGFR、突变型EGFR以及HER2释放不可逆pan-erbB络氨酸激酶抑制剂的低氧激活前体药物。低氧环境下的肿瘤针对性应用TRLX，通过更多的瘤内络氨酸激酶释放可能有潜力提高治疗指数，同目前应用的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂相比有低的系统*性。在突变型和野生型EGFR共表达的异钟移植模型的非小细胞肺癌中，TRLX单药治疗逆转了对表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂的耐药。在进展性实体肿瘤患者的一期研究中确立了TRLXmg/㎡每周一小时静脉注射的最大耐受剂量。最常见的治疗相关的不良反应存在剂量依赖的相关性，,包括皮疹,QT间期延长、恶心、输液反应,呕吐,腹泻和疲劳。
方法：一个多中心第二阶段试验正评估单药TRLX用于突变型EGFR、非
TM突变非小细胞肺癌的安全性和有效性。符合条件的患者将会有敏化EGFR突变和经随后活检没有证据表明TM突变的表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂治疗进展的证明文件。符合条件的患者必须有充足的治疗前肿瘤组织用于生物标志物评估，包括用EGFR-GRB2邻近结扎试验评估EGFR信号状态。TRLX（mg/㎡）在28天周期中的第1，8，15和22天通过静脉注射给药，注射时间应超过60分钟。RESIST1.1反应率是该试验的初级终点。次级终点包括：无进展生存期、反应持续时间、总生存期、药代动力学和安全性，以及用PET显像剂[18F]HX-4测量低氧状态，血清和组织生物标志物。研究设计了西蒙两阶段设计(α=0.10,β=0.10);将招收37例。招聘正在进行。临床试验信息:NCT。
（翻译：哈尔滨医院：信涛韩楠楠）
TIGER-3：Rociletinib对比研究者选择的化学治疗已经接受EGFR-TKI药物或双药化疗仍处于进展期EGFR突变的非小细胞肺癌患者的3期开放随机研究。
背景：Rociletinib是一种小分子络氨酸激酶抑制剂，选择性针对EGFR突变，临床前研究发现，Rociletinib靶向EGFR的活性突变位点LR、De及TM突变体，且同时保留其野生型。在TIGER-X，1/2剂量探索阶段，Rociletinib在非小细胞肺癌患者治疗中有良好的持久性和耐受性，而且对TKI治疗TM阳性疾病仍进展的患者同样有效。TIGER-3探讨了Rociletinib单药治疗与铂类为基础的化疗药物在治疗EGFR治疗失败的非小细胞肺癌间的比较。TIGER-3通过患者血浆、肿瘤组织和肿瘤生物标志物的反应性和抗性对TM阳性和阴性患者进行评估。方法：组织学或细胞学经证实已发生转移或不能切除的非小细胞肺癌，且最近你影像学发现疾病处于进展期的患者被纳入3阶段随机并列开放标记研究(NCT)。患者必须从以下方面记录肿瘤证据：EGFR活化突变不含20外显子插入，事先接受表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂治疗，含有铂类的化疗。患者被随机分为两组，其中一组接受rociletinib，另一组接受单纯细胞*性药物化疗直到疾病进展。患者通过是否存在脑转移、体力状况ECOG评分标准（0vs1）以及种族（亚洲和非亚洲）被分层。主要终点是疾病无进展生存期，次要终点包括客观反应率、反应持续时间、疾病控制率、总生存期和患者报道结果。基于标准不良反应事件报告，一系列安全评估将被实施；招募正在进行中，在亚洲、澳大利亚、欧洲和北美接近个试点进行。临床试验信息：NCT。
（翻译：哈尔滨医院：信涛韩楠楠）
对通过尿液、血浆和肿瘤组织检测EGFR基因型的非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用rociletinib治疗。
第一作者：JacobJ.Chabon，干细胞生物学和再生医学研究所，斯坦福大学，加州
研究背景：Rociletinib是一种口服的EGFR突变抑制剂，包括TM突变。我们比较血液、尿液中和肿瘤组织（NCT）循环肿瘤细胞DNA的EGFR突变情况。该实验基于一项1/2期rociletinib治疗EGFR突变阳性的局部晚期非小细胞肺癌。
方法：在组织中EGFR状态的检测方法为EGFR测试评估（Qiagen），血浆中为Sysmex，尿液中使用短足迹新一代测序法。结果：名患者入组剂量为mg和mgBidpo两组（截止日期：年9月18日；入组时间：年7月1日），人中例通过组织学检测为TM+；人中例通过血浆检测为TM+；人中例通过尿液检测TM+。不同的样本检测方法其ORR和mDOR是相似的。14例中有4例血浆学检测TM+但组织学TM-，7例中有3例尿液学TM+但组织学中TM-。靶病灶缩小与较高的TM水平相关：表现在血浆中的突变率（P=0.）.以组织作为参照时，TM的状态在血浆和尿液中的吻合率分别为81.5%（n=）和83.8%（n=）。在两个剂量组中，最常见的治疗相关副反应为高血糖，腹泻，恶心和乏力。结论：在TM+的患者中，无论通过组织、血浆或尿液检测，疗效相当。为了避免肿瘤的异质性和样本采集质量参差不齐的情况可以使用血浆和尿液检测明确TM状态。这些数据结果表明血浆和尿液检测TM状态可以作为非小细胞肺癌EGFRTKI耐药的组织学检查方法的辅助检查。
（翻译：哈尔滨医院：滕冲信涛）
Osimertinib对非小细胞肺癌出现脑脊膜转移的疗效：BLOOM实验的更新数据，Ⅰ期临床研究。
第一作者：JamesChih-HsinYang，医院癌症中心和国立台湾大学，台北，台湾
研究背景：脑膜转移是非小细胞肺癌疾病进展的一种较为严重的类型，预后不良。Osimertinib(AZD)是一种口服的、有效的、不可逆的针对选择性EGFRm和TM耐药突变治疗有效的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。我们现更新Ⅰ期的BLOOM临床研究（NCT），使用osimertinib治疗EGFR突变的非小细胞肺癌脑膜转移患者。方法：入组患者为非小细胞肺癌局部晚期EGFR突变，既往使用EGFRTKI治疗后出现疾病进展、并通过脑脊液检查确定为脑膜转移。患者口服osimertinib，每天一次mg。疗效评价通过脑脊液、颅内影像学、神经系统检查，通过DropletDigitalPCR方法检查脑脊液中EGFRm。结果：截至年12月30号，用药患者20例，其中7例用药时间≤3。最长治疗时间为37周。其中12例患者治疗时间达到12周并通过颅内影像学评价疗效，7例影像学改善，2例病情稳定，3例无法评估。12例患者治疗时间达到12周并通过神经系统检查，7个有症状的患者其中3人好转，1人无变化，2人无法评价。5个无症状患者中2人恶化，3人仍无症状。9个治疗患者中，第二周期第一天采集脑脊液样本，其中8人EGFRmDNA复制水平下降，5人降低50%，持续超过四个月。5例患者退出研究（1例仅有颅外疾病进展，2例神经系统疾病进展，1例吞咽困难，1例吸入性肺炎）。5人用药中断，2人下调剂量至80mg。最常见的治疗相关不良事件是皮肤反应（n=15；11例1级，4例2级）和腹泻（n=8；5例1级，3例2级）.3级中性粒细胞减少见1例患者（停止治疗3天后降至2级，最终剂量调整至80mg）。数据结果在文稿中。结论：对于EGFR突变出现脑膜转移的非小细胞肺癌患者，每日mgOsimertinib口服是安全有效的。对于Osimertinib的疗效评价仍有待于进一步研究。临床试验资料：NCT
（翻译：哈尔滨医院：滕冲信涛）
AZD的Ⅰ期临床研究，一个可透过中枢神经系统的EGFR抑制剂，用于治疗伴有脑转移或脑膜转移的非小细胞肺癌。
第一作者：Myung-JuAhn，医学系血液肿瘤科，三星医疗中心，汉城成均馆大学医学院，韩国
研究背景：AZD是首个可以透过血脑屏障治疗中枢神经系统转移的非小细胞肺癌EGFRm+患者的EGFR抑制剂。基于一项Ⅰ期的、开放的、多中心的临床研究，我们主要报告一下AZD治疗局部晚期EGFRm+NSCLC患者的安全性以及药代动力学。
方法：入组患者为EGFRm+NSCLC，既往接受过至少一次一线EGFRTKI治疗和一线化疗。首要研究目标是安全性和耐受性，次要研究目标是包括但不仅限于抗肿瘤疗效。共计5个剂量组（剂量从50mgBid到mgBid），每组治疗两例脑转移和一例脑膜转移。
结果：至年12月30日，共计29例入组患者，其中21例存在可测量病灶的脑转移，5例脑膜转移和3例无法测量病灶的脑和脑膜转移。所有患者既往均接受过治疗一线的EGFRTKI治疗和化疗。17例患者既往接受过头部放射治疗。AZD在mgBid时显示了良好的耐受性，最长治疗时间超过40周。常见的治疗相关副反应包括皮疹（共计45%，17%≥G3）和腹泻（共计59%，3%≥G3）。用药剂量为mgbid和mgbid时血浆和脑脊液中EGFR水平分别达到IC50和IC90.其中20例可测量脑转移病灶患者使用RECIST疗效评价，8例肿瘤缩小，3例达到PR，3例没有达到PR。在5例脑膜转移患者中，4个中的3个患者通过一周治疗后脑脊液中肿瘤细胞pEGFR水平抑制超过50%，5个中的4个患者脑脊液中肿瘤细胞减少超过50%.1个脑脊液转移患者mgBidpo脑脊液肿瘤细胞减少，无论在头部影像学检查或是神经系统症状方面均得到了缓解。2个口服剂量分别为mgBid和mgBid的患者，使用AZD时间分别为19周和29周，至今仍在使用。
结论：AZD耐受性良好。在使用剂量递增的情况下显示出了较好的抗肿瘤活性。针对脑转移和脑膜转移的Ⅱ期临床实验正在分别发起。更新的临床数据将会在会议上共享。临床试验资料：NCT
（翻译：哈尔滨医院：滕冲信涛）
1阶段研究EGF结果更新，第三代EGFRTKI药物在晚期非小细胞lungcancer(NSCLC)harboringTM.肺癌（NSCLC）携带TM突变患者中的研究
背景：非小细胞肺癌患者中约有60%的EGFR突变经EGFR-TKI一线治疗后出现TM突变。EGF是一个不可逆的EGFRTKI药物，具有高度抗突变（LR，ex19delTM）和抗TM突变，whilesparingwild-typeEGF在省野生型EGFR。方法：对于NSCLC当地或centrallyconfirmedTMstatuswereenrolledinthismulticenter,doseescalation中心的患者确认的TM状态，对EGF（NCT）进行多中心、递增studytodeterminethesafety,tolerability,andantitumoractivity确定安全性、耐受性和抗肿瘤活性的研究究ofEGF(NCT).EGFwasadministeredincapsuleortablet。EGF是胶囊或片剂剂formonacontinuous28-dayschedule.Doseescalationbeganat75mgQD连续28天。75mgqd开始剂量递增，始andwasguidedbyadaptiveBayesianlogisticregressionmodelstodetermine并采用自适应贝叶斯逻辑回归模型来确定themaximumtolerateddose.最大耐受剂量。结果：截至年9月30日，患者接受治疗（胶囊，28片剂），beentreated(capsule;28tablet)across7doselevels(75,,,在7个剂量水平（70，，，,andmgQDforcapsules;,,,andmgQDfor和mg胶囊qd；，，和mg片qdtablets),withmedianage61.5(range32-82)years,36%male,and64%），中位年龄61.5岁（范围32-82）岁，男性36%，和64%Asian.Atthe15Junecutoff,ptswereevaluableforsafety;4pts亚洲人.在年6月15日截止，例患者评价的安全；4分atmghadadose-limitingtoxicity.Themost