收藏丨实用，肺癌靶向治疗及注意事项汇总（年3月）
人表皮生长因子受体2(HER2)是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，其它还包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生。在NSCLC中，HER2基因突变的患者生存期较一般患者短，这可能是由于此类患者对化疗药物不太敏感。
HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK)同时出现。中国人群HER2突变频率约2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。←doi:10./tlcr..05.14.
↓doi:10./theoncologist.-.
在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核苷酸变异（SNV）频率分别为2%和0.8%，插入/缺失（indel）频率分别为2.2%和2.6%。HER外显子的插入突变为主要突变类型，以p.A_GinsYVMA多见，还包括p.GVC、p.P_YinsGSP、p.V_GinsCG、p.MdelinsWLV、p.GLC和点突变p.LS、p.GC和p.VL。近期一项来自韩国的研究显示8.1%肺腺癌患者仅携带HER2突变驱动基因，此外，HER2的20外显子突变中以c._insTGT最常见（48.3%)。doi:10./nature
HER2篇概要
抗体-药物偶联物
1.T-DM1：HER2突变，ORR为44%，PFS为5个月
2.DS-：HER2突变，ORR为61.9%，PFS为14个月；HER2扩增，ORR为24.5%，PFS为5.4个月；注意间质性肺炎
酪氨酸激酶抑制剂
3.吡咯替尼：HER2突变，ORR为31.7%，PFS为6.9个月
4.阿法替尼：HER2突变，有效率低，可能需要筛选靶点
5.达克替尼：有效率低
6.波奇替尼：HER2突变，ORR为35.1%；EGFRex20ins疗效差
7.TAK-：HER2突变，疗效未知；EGFRex20ins，ORR为43％
其他
8.Tarloxotinib：HER2突变，ORR为22%；EGFRex20ins基本无效
9.U3-：治疗多药耐药EGFR突变患者（包括HER2突变），ORR为25%
抗体-药物偶联物T-DM1（Kadcyla）T-DM1是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物，它的形状奇怪，像是肿瘤药物里的狮身人面。一头是靶向HER2的单抗—曲妥珠单抗，更为熟知的名字叫赫赛汀；另外一头是一种古老的化疗药—美坦新（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。美坦新静脉使用副作用太大，临床上基本不用。但是通过高超的分子设计，形成抗体耦连结构，让它在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果。研究一[1]：日本研究者报告了T-DM1单药对复发HER2阳性［免疫组化（IHC）3+，IHC2+和FISH+或外显子20突变］NSCLC的一项II期临床研究，该研究中15例可评估患者的临床特征：中位年龄67岁，HER2状态：IHC3+：33%；IHC2+/FISH：20%；突变：A_GinsYVMA（33%）、P_YinsGSP（7%）GVinsC（7%）。
研究结果：1例部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为6.7%（90%CI:0.2%-32.0%）。中位随访时间9.2个月，中位PFS和中位OS分别为2.0个月（90%CI:1.2-4.0,95%CI:1.4-4.0）和10.9个月（90%CI:2.3-,95%CI:4.4-12.0）。3级/4级不良事件包括血小板减少症（40%）和肝*性（20%），但未见任何治疗相关性死亡。这项研究因为疗效有限而提前终止。
研究二[2]：美国杜克大学TomStinch