TUhjnbcbe - 2021/8/13 18:19:00
医院订阅哦！在近三十年来，肺癌研究从年的KRAS突变开始，发现了非常多的分子生物标志物，但是真正应用于临床的只有三种，EGFR突变，ALK突变和TM突变。年的研究发现，EGFR突变和吉非替尼疗效相关。年研究显示，TM突变和MET扩增导致吉非替尼耐药。NATURE上发表的文章显示，融合基因也是肺癌的驱动基因。PROFILE研究显示，克唑替尼可作为一线治疗首先。这些研究表明当前对生物标志物的研究越来越深入。在中国，NSCLC中EGFR突变占30%，腺癌中EGFR突变占约50%，鳞癌中的EGFR突变很少。将EGFR进一步细化为18-24，其中最常见的19和21，ALK突变细化为b1-b9，其中最常见的是b2、b3、b4、b5。目前关于EGFRTKI治疗EGFR突变的研究有8项，这些研究说明如果治疗靶向明确，那么TKI治疗的效果优于传统化疗。在ALK突变方面也进行了类似的ALK-TKI研究。通过近三十年来的研究，不断优化和精准化，肺癌治疗已经上升到非常高的高度。年是传统化疗时代，到年进行临床选择，年开始进行精准靶向治疗，年克服耐药。“精准治疗”使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病。成功与失败：肺癌精准治疗的分水岭以年为分水岭，如今的临床实践已经发生了非常大的变化。在年之前进行了很多研究，这些研究是非选择人群，以OS为终点，临床试验针对巨大人群，靶向治疗获益不明显；年之后的研究，突变选择人群，以PFS为终点，临床试验针对小的人群，靶向治疗获益明显。1非选择vs选择在年之后，依旧有研究针对非选择性人群。年，MetMAb的研究让人非常期待，但是由于是非选择人群，所以结果让人很失望，研究证实MetMAb在临床没有效果。年，METLung研究是MetMAb在III期2L/3L，MET阳性NSCLC的效果，但是结果依旧不好。虽然非选择人群的研究结果不好，但是还是不死心，依旧有针对非选择人群进行研究。IUNO研究的目的是验证维持治疗是否有效，一组使用安慰剂，一组进行维持治疗，还有一组是在进展后排出。这个研究可以很好地对比二线治疗和维持治疗，但是由于非选择人群，结果以失败收场。CurrentS研究还是针对非选择人群，结果失败。所以，如果以非选择人群为研究对象，以后的研究将会失败多于成功。ROS1突变非常少见，突变率只有1%。PROFILEROS1队列研究只选择ROS1突变阳性患者，n=50，结果ORR为72%，中位PFS为19.2个月。年发表在JCO的欧洲研究，共32例患者，RR为80%，PFS为9.1个月。亚洲的研究OO-达到主要研究终点，结果将在ASCO报告。从这些研究来看，肺癌研究应该针对选择的患者，而不是所有非选择的患者。2从addiction到耐药概念的扬弃对于靶基因，所有患者会成瘾，在成瘾概念下对耐药产生一些思考。吴教授结合两个模型提出，使用靶向药物时候进展是不同的，包括快速进展，缓慢进展和局部进展。有些不同于快速进展和局部进展，属于药物依赖性的，是成瘾性的，贸然停药会导致一些问题，继续用药会到达很好的效果。研究结果显示，继续用药的OS为39个月，而放化疗的OS只有十几个月。ASPIRATION研究是在患者没有进展时不换药持续用药的效果。结果显示，持续用药可以获得3个月的生存时间。今天，我们应该对addiction这个概念进行深入思考：CEA升高是否换药？无症状的靶病灶增大是否换药？有症状或多器官进展是否换药？研究告诉我们，CEA升高是addiction，换药是错误的。按照addiction来看，无症状的靶病灶增大不需要换药，有症状或多器官进展需要换药。十多年的靶向治疗得到了这些临床总结，为临床治疗非常大的指导意义。我们又面临这样的问题：靶向药物有治疗线的划分吗？进展时候算哪一线？吴教授认为，在靶向药物方面，以后可能没有线的概念，根据进展进行选择。3摸索出耐药机制的研究方法在过去十多年的研究中，我们探索出了不同亚克隆的TM，非常快地摸索出第三代TKI耐药机制。在这些研究基础上，更新一代的TKI又在研究中。ALK的研究也取得进展，研究发现ALK耐药突变比较复杂。第三代ALKTKI都正在发展中。从EGFRTKI引发的思考目前研究中存在的问题还很多，所以未来还需要进行解决。如果这些问题得以解决，患者的生存将会得到大大提高。可能影响临床实践的假说EGFR19和21突变是否不同：从研究来看，这两种突变可能是不同的；如果确实不同，这种不同有何意义目前还不清楚。丰度问题：一种突变的量的不同在临床上具有不同表现，那是否在治疗方面也应该有所不同？目前在这方面还没有相关的数据。mix-response：针对一种突变的治疗，有的病灶有效，但是有些无效，这称为mix-response。这种情况对临床治疗有何意义。存在mix-response的话，全身治疗、靶向治疗和局部治疗便会有所不同。耐药问题：耐药是一个进化过程。研究显示，耐药具有时间和空间的变化。突变的时空异质性在临床上具有什么意义，目前尚不清楚。本文为吴一龙教授于首届中国肺癌精准诊疗论坛演讲内容，由亦邻网（肿瘤评论）编辑整理，转载请注明作者吴一龙教授和来自肿瘤评论。点击页面上方“肿瘤评论”