肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率均居恶性肿瘤首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的80%-85%。目前，已发现的肺癌的驱动基因已达数十种（EGFR、ALK、ROS1、HER2、MET、RET、KRAS、NTRK、BRAF等）。针对不同驱动基因已有相关药物上市或正在研发当中。本文就非小细胞肺癌常见的突变位点及分子靶向治疗现状进行梳理。
01EGFREGFR突变在亚裔、女性、腺癌、既往少量或无吸烟史等临床的患者中常见。肺腺癌患者中，大约有15%的白种人和30%-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，比例高达50-60%。
目前，针对EGFR基因突变的靶向药相对较多。
一代靶向药：代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，这些药物与靶点的结合并不牢固，是可逆的。
二代靶向药：代表药物主要有阿法替尼和达克替尼，特点是与EGFR靶点的结合是不可逆的，永久性地锁住靶点。对于某些靶点，二代TKI比一代更有效，如GX，LQ和SI；另外二代比一代的作用靶点更为广泛，不仅可以抑制HER1（EGFR），还可以抑制HER2。
三代靶向药：代表药物主要有奥希替尼和阿美替尼。一、二代EGFR-TKI应用一段时间后，往往会发生获得性耐药，其中最主要的原因是EGFR基因上发生TM突变，而三代药物如奥希替尼可以克服TM导致的耐药。另外奥希替尼对一、二代EGFR-TKI的敏感位点也同样有效，并且对脑转移效果较好。
三代靶向药耐药的原因则相对复杂，主要有MET扩增、HER2扩增、BRAF突变、CS突变、小细胞肺癌转化等。其中，CS继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因之一，可占15%。目前正对三代靶向药耐药的四代靶向药多数在研发或临床试验当中，有望近年上市。主要药物有：EAI、JBJ-04--02、BLU、TQB、U3-、CH、JNJ-（JNJ-）、BBT-、BPI-等。另外，对于EGFR突变一线靶向治疗耐药的患者还可以尝试联合化疗、放疗、免疫治疗等手段。
02ALKALK最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK），属于受体型蛋白酪氨酸激酶。肺癌患者ALK基因重组并不多见，仅占NSCLC的4%-7%；它更容易出现在既往少量或无吸烟史和年轻的患者身上。
目前已经上市的ALK-TKI包括一代的克唑替尼；二代的塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼；以及三代的劳拉替尼。
克唑替尼治疗ALK阳性的NSCLC客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。克唑替尼耐药后，后续还有二代、三代的ALK抑制剂。最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼耐药后，患者如果是存在LF导致的耐药，可以可以重新用回克唑替尼。对于中枢神经系统存在转移风险的患者，推荐优先使用二代药物阿来替尼、布加替尼等。目前研究显示，一线应用阿来替尼，进展后应用劳拉替尼可能会获得更长的生存时间。
03ROS1ROS1是年在UR2（曼彻斯特大学肿瘤病*2）鸟肉瘤病*中发现的一种具有独特致癌作用的病*原癌基因。年首次在肺腺癌患者中分离出ROS1重排，ROS1阳性占NSCLC患者比例约为2%-3%左右。
ROS1融合较多见于年轻（50岁以下）、没有吸烟史、组织学类型属于肺腺癌的女性患者。另外，ROS1突变具有较强的排他性，极少与EGFR突变同时出现(0.5%)，很少与KRAS突变同时出现(1.8%)，基本不会与ALK突变同时出现。
对于ROS1突变的转移性NSCLC，克唑替尼、色瑞替尼都是标准一线疗法。克唑替尼的有效率高达70～80%，中位无进展生存期为19.2个月，但克唑替尼无法通过血脑屏障，对于脑转移患者疗效较差。色瑞替尼对于ROS1突变的肺癌患者，有效率高达62%，对于此前未接受过克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期为19.3个月，对于曾接受克唑替尼治疗、但疾病持续进展或耐药的患者，中位无进展生存期仍可达到9.3个月。
同时，色瑞替尼也可以通过血脑屏障包括使用克唑替尼耐药的患者。除此之外，还有一种广谱抗肿瘤靶向药-恩曲替尼，对ROS1阳性肺癌患者同样有效。研究显示，对于ROS1基因突变的NSCLC，恩曲替尼的有效率为77%。并且，相比克唑替尼，恩曲替尼也能够通过血脑屏障，对于发生脑转移的患者治疗总缓解率为55.0%。
如果患者对克唑替尼、色瑞替尼都产生了耐药，美国NCCN指南推荐用三代的ALK抑制剂劳拉替尼继续治疗。当劳拉替尼也耐药时，洛普替尼可做为三线保底药品，但购药便利性仍是难题。假如无法获取洛普替尼，那么卡博替尼也可以考虑，但是要注意副作用。
04BRAFBRAF基因是一种重要的原癌基因，位于第7号染色体的长臂上（7q34），编码B-RAF蛋白。在NSCLC患者中，约有1-3%的患者有BRAF蛋白突变，但VE突变类型约占整个BRAF突变的50%。这些患者急需适合的治疗，因为BRAFVE突变肿瘤恶性程度更高，更容易导致较差的预后结果。
BRAF突变有三个功能类别：1类BRAFV突变不依赖RAS，并以单体形式促进下游信号传导；BRAF非V突变分为2类和3类突变：2类突变不依赖RAS，并以二聚体形式促进下游信号传导；3类突变增强了与RAS的结合，并作为RAS依赖的二聚体促进下游信号转导。
目前在BRAF突变的研究中，维罗菲尼对于VE突变的治疗可以达到42%的有效率，但对于BRAF的非VE突变治疗均无效。而达拉菲尼单药对于VE突变的治疗只有33%的有效率，没有达到靶向药物的有效率期望值（≥50%）。
达拉非尼联合曲美替尼疗法是一种针对有BRAFVE突变的癌症患者的治疗方法，二者分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中丝氨酸/苏氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，适合治疗涉及这一通路的NSCLC、黑色素瘤肿瘤，并且两药同时使用的效果比单独使用其中一种要好。版CSCO诊疗指南也将双靶联合治疗列入BRAFVE阳性的黑色素瘤、结直肠癌及肺癌的推荐用药。
05HER-2NSCLC中HER-2变异主要有两种形式：
一是HER-2基因扩增，可以通过FISH检测和免疫组化确定（3个加号）（HER-2在肺腺癌里的扩增频率是2-5%，HER-2基因扩增更多的发生在吸烟的男性患者群体）；
二是HER-2基因激活突变（HER-2基因突变在肺腺癌出现的频率是2-3%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%，HER-2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体）。常见的形式就是20号外显子突变，以p.A_GinsYVMA多见。NSCLC中几乎很少同时存在HER-2基因扩增和HER-2基因突变的情况。
继曲妥珠单抗在HER-2过表达（IHC3+）和/或扩增乳腺癌中的成功历史之后，NSCLC中HER-2靶向药物的开发主要集中在靶向IHC检测的蛋白表达或FISH检测的HER-2扩增上。对于NSCLC患者，如果是HER-2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗方案。对于HER-2突变的NSCLC患者，赫赛汀治疗效果不佳。以往可使用药物多为阿法替尼、阿法替尼联合西妥昔单抗，近几年T-DM1、DS-、吡咯替尼、波奇替尼也成为新秀之选。
特别提出：T-DM1（Kadcyla）是将曲妥珠单抗与一种干扰肿瘤细胞生长的药物DM1相结合组成的新药，一头是靶向HER-2的单抗—曲妥珠单抗，另外一头是一种古老的化疗药—美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。
一项II期临床试验入组了18名HER-2突变的晚期肺癌患者（全部18例患者具有均为肺腺癌、非吸烟者和女性为主（72%）的临床特点），接受标准剂量的T-DM1治疗，有效率为44%，中位无疾病进展生存时间为5个月，疗效维持时间较长的病友已经超过1年。
06KRASKRAS是RAS基因家族的一员，RAS基因家族有三种—H-RAS、K-RAS和N-RAS，其中，K-RAS对人类癌症的影响最大。KRAS基因常见的突变位点有2号外显子的12号密码子和13号密码子、3号外显子的61号密码子，其中有7个突变热点：G12C、G12R、G12S、G12V、G12D、G12A、G13V/D，占KRAS基因总突变的90%以上。KRAS突变在吸烟者中较为常见，其突变率在NSCLC中约为15%-25%，在肺腺癌中约为25%-30%，在腺鳞癌中突变率约为3.8%，在肺鳞癌中罕见。KRAS基因突变被认为是NSCLC患者的不良预后。
首个概念性的KRASG12C抑制剂是ARS-。但其后的AMG才是具有里程碑意义、首个具临床应用价值的KRASG12C抑制剂。AMG是特异性、不可逆的小分子抑制剂。该药在前期临床试验中，在复发难治NSCLC中总有效（ORR）率达到50%（NCT03883），主要的不良反应为腹泻、恶心；扩展组未见剂量限制性*性。年5月28日，AMG获FDA批准，提前上市。
虽然靶向KRASG12C抑制剂已经显示出良好的抗肿瘤活性，但大多数的KRAS突变如KRASG12D、KRASG12V等仍然缺乏有效的靶点抑制药物。因此，针对KRAS肿瘤的靶向治疗研究的探索还包括抑制KRAS下游效应分子、抑制KRAS膜相关亚细胞定位、识别联合致死伴侣（syntheticlethalitypartners）等许多尝试。如靶向RAF-MEK-ERK通路（索拉非尼）、靶向PI3K-AKT-mTOR和KRAS-RHOA-FAK通路、HSP90抑制剂等。
07RETRET基因融合通常出现在约2%的NSCLC、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）及1%的其它癌症中。RET融合在年轻患者中更为常见，特别是年轻的非吸烟肺腺癌患者，其发生率高达7%-17%。RET基因可以与CCDC6，KIF5B，NCOA4和TRIM33等易位融合，其中KIF5B是最主要的融合基因，有7种突变形式。这一突变导致的NSCLC患者出现脑转移的风险比较高，有研究认为这个比例在50%左右。
NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。有研究显示仑伐替尼对RET融合的肺癌患者也有较好的疗效，具体结果：25名RET融合肺腺癌患者，仑伐替尼24mg每天一次，空腹或随餐口服，12名（48%）患者肿瘤缩小，其中4名患者部分缓解（其中1名接受过其它RET抑制剂治疗），客观有效率16%，疾病控制率76%，中位无进展生存期7.3个月，总生存期数据不成熟。12名肿瘤缩小患者的有效时间均超过23周。另外一些新药如：RXDX-、LOXO-和BLU-等仍在研发或临床试验当中。
08METMET外显子14突变多发生于NSCLC，其中在肺腺癌中发生率约为3%，在肺鳞癌中的发生率略高于2%，在化疗耐药的肺肉瘤癌中则高达32%；此外，MET外显子14突变的NSCLC中有15～21%的患者同时具有MET扩增。
依据HGF/c-MET信号通路中作用位点的不同，可将靶向治疗药物分为抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体和小分子抑制剂3类。抗HGF单克隆抗体、抗c-MET单克隆抗体分别与HGF和c-MET结合，从而阻止HGF与c-MET的结合及受体磷酸化，阻止信号传导；小分子抑制剂主要指c-MET酪氨酸激酶抑制剂，作用于膜内激酶域，从而阻止蛋白磷酸化，阻断信号传导。
近年来，Tepotinib、Capmatinib和Savolitinib是针对MET突变的研究数据相对较多的3个药物。
Tepotinib是一种口服的高选择性MET抑制剂，可抑制MET突变引起的MET受体信号转导，包括MET外显子14跳跃突变、MET扩增或Met蛋白过度表达。
Capmatinib（INC）是一种口服的高选择性小分子MET抑制剂。年2月11日，美国FDA已接受Capmatinib的新药申请（NDA），并授予其突破性疗法的优先审评资格，用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。
Savolitinib是一种口服、强效和高选择性的MET抑制剂。Savolitinib的Ⅱ期注册临床研究（NCT）显示，在治疗化疗失败或不适合化疗的、MET14外显子跳跃突变阳性、EGFR/ALK/ROS-1阴性且既往未接受过MET抑制剂治疗的肺肉瘤样癌或其他NSCLC患者中，总体ORR达52.8%，DCR高达94.4%。
09NTRK在NSCLC的致癌驱动因素里面，NTRK可谓是「最新的宠儿」。文献报道NSCLC中NTRK基因融合的频率约为0.2-3.3%，常见的是TPR-NTRK1融合，且通常不与其它致癌驱动因子（如EGFR、ALK或ROS1）回顾性研究显示NTRK基因融合可发生于任何性别、年龄及吸烟状况的患者。
NTRK突变作为肺癌新兴的突变类型，已被写入NCCN指南，推荐晚期非小细胞肺癌患者行NTRK突变检测。目前，针对NTRK基因融合的靶向药主要有恩曲替尼、拉罗替尼、卡博替尼、瑞戈非尼等。在年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有两项研究分别报告恩曲替尼和拉罗替尼在NTRK融合阳性晚期NSCLC中的最新数据。
年ESMO年会上，研究者报告了拉罗替尼治疗NTRK融合阳性肺癌的更新数据。数据截止年7月15日，共纳入14例患者，包括13例NSCLC和1例SCLC（11例为NTRK1融合，3例为NTRK3融合）；另外7例患者基线存在中枢神经系统（CNS）转移。在14例患者中，拉罗替尼治疗的客观缓解率（ORR）为71%，包括1例完全缓解和9例部分缓解。基线伴有CNS转移患者的ORR为57%。整体的人群的中位PFS尚未达到，预估的12个月时的PFS率为69%。
年ESMO年会上，研究者对三项Ⅰ/Ⅱ期临床研究（STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA--）汇总进行评估，恩曲替尼治疗NTRK融合的实体瘤患者的ORR为57.0%，中位无进展生存期（PFS）为11.2月，持续缓解时间（DoR）为10.4月，颅内客观反应率为50.0%。8例患者接受恩曲替尼治疗的颅内客观缓解率（IC-ORR）为62.5%（5/8），包括3例完全缓解和2例部分缓解。此外，在5例基线无CNS转移的患者中，在数据截止时，没有患者出现CNS转移。整体而言，恩曲替尼在NRTK融合阳性NSCLC中展现出良好的脑转移疗效。
针对NTRK耐药问题，目前NTRK的二代抑制剂如Repotrectinib（TPX-）、Selitrectinib（LOXO-）、ONO-、DS-b等已在研究中。国产NTRK抑制剂如AB-、TL、BPI-、HG、ICP-等亦在研发行列之中。
10总结对于NSCLC病人来说，许多驱动基因突变反而变成了好事，因为有相应的靶向药可以使用，通过靶向治疗可以显著延长生存期，提高生活质量。未来，随着对重要驱动基因突变的深入研究，靶向治疗有可能涵盖大多数的驱动突变，越来越多的NSCLC患者也将从中获益。
本医院胸外科曾剑教授在丁香园肿瘤学术节上的精彩讲解视频整理策划：GoEun，梅浙投稿及合作：yinqihangdxy.cn题图来源：站酷海洛PLUS参考文献
1.ItchinsM,ChiaPL,HayesSA,etal.TreatmentofALKrearrangednon-smallcelllungcancer:AreviewofthelandscapeandapproachtoemergingpatternsoftreatmentresistanceintheAustraliancontext.AsiaPacificJournalofClinicalOncology,,13:3-13.
2.WiesnerT,LeeW,ObenaufAC,etal.AlternativetranscriptioninitiationleadstoexpressionofanovelALKisoformincancer.Nature,,():-.
3.PlanchardD,BesseB,GroenHJM,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithpreviouslytreatedBRAF(VE)-mutantmetastaticnon-smallcelllungcancer:anopen-label,multicentrephase2trial.LancetOncol,,17(7):-.
4.PlanchardD,SmitEF,GroenHJM,etal.DabrafenibplustrametinibinpatientswithpreviouslyuntreatedBRAFVE-mutantmetastaticnon-small-celllungcancer:anopen-label,phase2trial.LancetOncol,,18(10):-.
5.CruzMA,CanningP,QuevedoCE,etal.Structure-baseddevelopmentofnewRAS-effectorinhibitorsfroma