复合型小细胞肺癌一例
诊疗经过及文献总结
病史回顾
患者男性，63岁，因“发现左肺下叶占位7个月，确诊左肺复合型小细胞肺癌2个月”收住入院。患者7个月前体检发现左肺下叶占位，无明显不适，未重视，未诊治。2个月前于外院行气管镜检查提示：左肺下叶支气管开口处可见新生物（见图1）。
图1:外院气管镜检查报告截图（2月前）,气管镜检查可见左肺下叶支气管开口处新生物
气管镜取左肺下叶支气管开口处肿物送病理检查，结果提示：低分化癌，伴大片坏死，形态结合免疫组化考虑复合性小细胞癌（C-SCLC），部分为小细胞癌，部分为大细胞神经内分泌癌，并见少许腺癌及小灶鳞癌成分。PET-CT检查提示：左肺下叶支气管局部狭窄、闭塞，鹿角型软组织密度影，范围约3.6×1.8×1.4cm（SUVmax8.5），左肺门淋巴结肿大，短径大小约1.5cm（SUVmax4.7），其余未见远处转移征象。查体未见明显阳性体征，其余化验及辅助检查未见明显异常。
治疗经过
患者行2周期EP方案（依托泊苷+顺铂）化疗。1个月前复查胸部CT提示：原左肺下叶支气管腔内软组织影范围较前减小（3.6×1.8cm→1.5x1.2cm）；纵隔多发淋巴结较前减小（0.9cm→0.6cm）（见图2、图3）。
图2：新辅助化疗前：左肺下叶降主动脉旁软组织团块影，范围约3.6×1.8cm；纵隔及左肺门可见多发淋巴结，大者短径约0.9cm。
图3：新辅助化疗后：原左肺下叶支气管腔内软组织影范围较前减小（3.6×1.8cm→1.5x1.2cm），纵隔多发淋巴结较前减小（0.9cm→0.6cm），原左下叶脊柱旁肺组织较前复张。
新辅助治疗后,于我院行胸腔镜左肺下叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术中病理冰冻送左肺下叶支气管切缘提示：未见明确小细胞癌成分。术后病理回报：（左肺下叶）肺叶切除标本：肺组织支气管壁可见实性巢片状分布的肿瘤成分，肿瘤细胞呈卵圆形、短梭形，部分细胞核深染，结合临床病史，符合神经内分泌癌化疗后表现，支气管及血管断端未见癌。肺门及纵隔淋巴结未见癌转移。术后病理分期：ypT1bN0M0，IA2期。患者术后恢复可，顺利出院。
文献回顾
对于复合型小细胞肺癌的治疗，目前尚缺乏大样本前瞻性随机对照临床研究数据，绝大多数为小样本回顾性分析和个案报道。因此目前各大指南[1][2]均将复合型小细胞肺癌归为小细胞肺癌范畴，采取同样的治疗模式，缺乏更为个体化和具体的治疗策略。
手术治疗方面：如系统分期检查后无肺门及纵隔淋巴结转移且肿瘤最大直径小于5cm、未侵犯临近器官（T1-2N0M0，I-IIA期）的局限期患者可考虑手术切除,手术方式首选肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术。手术不仅有助于C-SCLC的诊断,并且与纯小细胞肺癌(P-SCLC)相比C-SCLC接受手术切除的获益更显著（图4）[3]。
图4:复合型小细胞肺癌与小细胞肺癌生存分析[3]
术后进行EP或EC(依托泊苷+卡铂)方案辅助化疗能够提高C-SCLC患者的预后。值得注意的是C-SCLC化疗敏感性较P-SCLC低，有效率在50%左右,可能与混杂了NSCLC细胞成分有关，但目前的几项研究表明,EP/EC标准方案仍为最优选的化疗方案。对于术后病理证实肺门、纵隔淋巴结转移的患者推荐进行术后辅助放疗,预防性脑放疗作为可选策略。而对于超过以上分期（IIB-IIIA期，T3-4,N0,M0;T1-4,N1-3,M0），既往几项回顾性研究获得中位生存期范围为17-31.7个月，同时国外数据库回顾性研究发现对于IIIA期小细胞肺癌接受手术治疗相比于未接受手术治疗，生存曲线具有明显差异[4]。
图5:复合小细胞肺癌患者手术及非手术治疗生存分析[4]
从以上结果可以看出对于IIB-IIIA期患者似乎可从手术中获益，但目前证据初步，仍然存在争议。
化疗和放疗方面：对于存在肺门、纵隔淋巴结转移、肿瘤直径大于5cm、侵犯临近器官的局限期患者，如生活能够自理，白天卧床时间不超过50%,基本治疗策略为化疗联合放疗(同步或序贯),化疗方案可选择EP或EC方案。疗效达到完全或部分缓解者可考虑行预防脑放射治疗（PCI）；生活能够部分自理，但白天卧床时间超过50%，或生活不能自理的局限期患者基本策略为化疗或最佳支持治疗,放疗和PCI作为可选策略。广泛期患者的基本治疗策略为EP/EC或IP/IC（伊立替康联合顺铂/卡铂）的化疗方案。对于达到部分或完全缓解的患者可行胸部放疗和PCI。
目前评估放疗在C-SCLC中作用的研究尚未见报道。但多数观点认为,C-SCLC对于放疗的敏感性可能同样低于P-SCLC,放疗能否改善C-SCLC患者的OS仍有待于更深入的研究。
靶向治疗方面：可用药物靶向治疗的基因突变在SCLC非常少见，据报道EGFR突变在P-SCLC发生率为4%，而在C-SCLC可达到15～20%，多发生在无或者有轻度吸烟史且混合腺癌成分的C-SCLC。目前已经报道多例携带EGFR突变的SCLC和混杂腺癌成分的C-SCLC接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗有效的个案。这提示靶向治疗可能在混杂腺癌成分且合并驱动基因突变C-SCLC的治疗中具有潜在获益，对C-SCLC进行基因检测和重复活检或许可作为实现个体化治疗的策略。
免疫治疗方面：免疫治疗已在SCLC治疗中取得突破,然而免疫治疗对于C-SCLC仍是未来需要深入探索的全新领域。
综上所述,C-SCLC作为SCLC的特殊类型,其来源、生物学特性等问题仍不十分清楚,缺乏高级别循证医学证据。因此,对于C-SCLC的治疗还有很多争议和未知,尚未达成全面和广泛的临床诊疗共识和标准,有待于未来更为深入的研究来进行修正和补充。
作者：张哲栋
审校：周健、刘彦国
编辑：张凯
参考文献
[1]中国临床肿瘤学会（CSCO）常见恶性肿瘤诊疗指南.小细胞肺癌临床诊疗指南,.
[2]NationalComprehensiveCancerNetwork.(NCCN)ClinicalPracticeGuidelinesinOncology.SmallCellLungCancer,Version3..
[3]BABAKOOHIS.FUP,YANGM,etal.CombinedSCLCclinicalandpathologiccharacteristics.ClinLungCancer,,14(2):-.
[4]WAKEAME,ACUNASA,LEIGHLNB,etal.SurgeryVersusChemotherapyandRadiotherapyForEarlyandLocallyAdvancedSmallCellLungCancer:APropensity-MatchedAnalysisofSurvival.LungCancer，，：78-88.
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