肺癌是临床较常见的恶性肿瘤，也是全球范围内肿瘤致死的主要原因。肺癌早期无明显症状，导致多数患者确诊时已处于晚期，失去了早治疗、早获益的机会。长期以来，外科手术治疗、放射治疗、化学治疗等是临床治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要手段，但患者的5年生存率仍然偏低。近年来，免疫治疗的探索及突破为晚期肺鳞癌的治疗点燃了希望。本期将分享1例肺鳞癌与1例肺腺癌病例，以替雷利珠单抗为主的一线抗肿瘤治疗方案，为患者迎来了生存期的延长及更多的治疗希望。
（病例点评专家：李建国教授；病例分享专家：颛孙永勋教授）
李建国教授
主任医师博士研究生导师
中医院
中山大学呼吸疾病研究所副所长
广东省医学会呼吸病学分会副主任委员
肺血管病学组组长
广东省慢阻肺联盟常委
广东省医学会结核病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会委员
广东省健康管理学会呼吸分会副主任委员
广东省医师协会内科医师分会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会委员
全国五一劳动奖章获得者
全国先进科技工作者
颛孙永勋副教授
副主任医师医学博士
中医院呼吸内科
广东省医疗行业协会呼吸病管理分会常委
广东省预防医学会青年委员会委员
广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断专业委员会委员
广东省临床医学学会肺血管疾病及介入诊治专业委员会委员
广东省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员
科研项目：主持广东省医学科研基金1项。
科研论文：发表SCI论著10多篇。
病例一病例一基本信息一般资料：患者男性，63岁，于年8月就诊。
主诉：咳嗽、咯血2月余。
现病史：患者2月余前开始出现咳嗽，咳少量血丝痰，无发热、胸痛、呼吸困难等不适，近期行胸部影像学检查发现左肺上叶占位并肺不张，肺癌可能。患者近期体重下降1.5kg。
既往史、个人史及家族史：吸烟20余年，2包/天，现已戒烟1月；喝酒20余年，1斤/天，已戒酒1月；余无特殊。
ECOGPS评分：1分
血常规、肝肾功能（-08-07）：无明显异常。
肿瘤标记物（-08-07）：SCC9.62ng/ml(↑，正常值≤2.70)，CA.31ng/ml(↑，正常值≤3.3)，NSE52.0ng/ml(↑，正常值≤16.3)，CEA、CA、CA、CA72-4及AFP正常水平。
胸部CT平扫+增强（-08-06）：1、考虑左肺上叶中央型肺癌，并左肺门、纵膈多发淋巴结转移；左肺上叶前段及舌段阻塞性不张；2、左肺下叶少许纤维灶。
腹部彩超、泌尿系彩超、头颅MR平扫+增强：未见明显占位征象。
电子支气管镜（-08-11）：左上叶支气管新生物致左上叶固有段及舌段气管管腔堵塞，新生物表面披覆暗红色血栓，如图1-1所示；余大致正常。
图1-1：电子支气管镜检查报告单
病理活检（左上叶支气管开口新生物）：如图1-2所示，小块组织中见异型细胞呈片巢状生长，细胞核大、深染，核分裂象可见，伴坏死，免疫组化：CK5/6部分（+）、P63（+）、Ki67约65%（+）、TTF-1少数弱（+）、NSE个别（+）、CD56个别（+）、Syn（-）、CgA（-）、NapsinA（-）、CK7（-）；特殊染色：Ag（-）、AB（-），符合低分化癌，考虑为低分化鳞状细胞癌，未排除腺鳞癌可能。
图1-2：病理活检结果
诊断：1.左侧中央型肺癌（低分化鳞状细胞癌，T4N3M0，ⅢC期）；2.阻塞性肺炎
病例一诊治经过免疫联合化疗
治疗方案：患者自年9月2日起开始接受6周期免疫联合化疗，方案为白蛋白结合型紫杉醇mg/m2+卡铂AUC5+替雷利珠单抗mg，Q3W；第7-9周期接受替雷利珠单抗mg，Q3W治疗。
影像学及疗效评价：患者治疗期间先后于2周期（-10-14）、4周期（-11-25）、7周期（-1-8）和9周期（-3-2）治疗后复查胸部CT，对比如图1-3所示，可见左肺上叶前段肿块较前明显缩小，空洞较前增大，周围炎症较前吸收减少；左肺门及纵隔肿大淋巴结较前缩小，四次复查中较大淋巴结大小依次为38mm×28mm、24mm×22mm、16mm×12mm、16mm×12mm；疗效评价为部分缓解（PR）。
安全性评价：患者治疗期间，曾出现四肢斑丘疹、脱屑、瘙痒，按照CTCAE分级，严重时为CTCAE2级，予对症治疗后改善；间断出现肝功能异常，按照CTCAE分级，严重时为CTCAE1级，予保肝治疗后肝功能指标可降至正常水平。
图1-3：从左至右分别为免疫联合治疗2、4、7和9周期后胸部CT
病例一总结本例患者老年男性，结合胸部CT、病理检查结果等，明确诊断为左侧中央型肺癌（低分化鳞状细胞癌，T4N3M0，ⅢC期）伴阻塞性肺炎。结合患者病情及家属治疗意愿，为患者制定了免疫联合化疗方案。患者先后接受6周期替雷利珠单抗联合化疗、3周期替雷利珠单抗单药治疗，在治疗后的多次复查中，原发病灶及淋巴结病灶均较前缩小，疗效评价PR。治疗期间虽有出现皮肤及肝功能异常表现，但不良反应可控。
病例二病例二基本信息一般资料：患者男性，73岁，于年2月就诊。
主诉：反复咳嗽、咳痰1月余，痰中带血10天
现病史：患者于1月余前无明显诱因出现咳嗽，咳*白色痰，呈阵发性连声咳，至当地卫生院服药治疗（具体不详）后症状有所改善，但易反复，10天前出现痰中带血，呈鲜红色，4-5口/天，完善胸部CT检查见右肺上叶增密影，肺癌可能。
既往史：2型糖尿病病史10余年，口服降糖药物治疗，血糖控制不详。40年前有“胃出血”病史，自诉已治愈。自诉有“青霉素”过敏史。
个人史及家族史：50余年吸烟史，1包/天。
血常规、肝肾功能（-2-22）：无明显异常。
肿瘤标记物（-2-22）：NSE18.5ng/ml(↑，正常值≤16.3)，SCC、CEA、CA、CA15-3、CA72-4、NSE及AFP未见异常。
病理（-03-02）：右肺组织穿刺：低分化癌；免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、P63个别（+）、Ki67热点区域约50%（+）、CK5/6（-）、P40（-）、PD-L1(22C3)肿瘤细胞约95%（+）、PD-L1(Neg)（-），特殊染色：AB（±），符合低分化腺癌。
图2-1：病理活检结果
基因检测：肺癌10基因热点突变检测（实时荧光定量PCR法）：检出KRAS基因G12A/G12V/G12R/G12C/G13C错义变异，未发现其它基因变异。
胸部CT平扫+增强（-02-22）：1.右肺上叶巨大肿块并空洞形成，大小约71mm×62mm×68mm，考虑恶性病变，周围型肺癌，病灶周围及左肺下叶前内基底段数枚结节，考虑肺内转移瘤可能；2.纵隔、双侧肺门多发淋巴结，部分肿大，较大者约33mm×19mm，考虑淋巴结转移；3.双肺尖胸膜下散在囊状透亮影，考虑肺气囊；主动脉及左冠状动脉散在钙化、硬化；如图2-1所示。
图2-2：基线（-02-22）胸部CT
上腹部CT平扫+增强、头颅MR平扫+增强（-02-22）：未见明显转移征象。
诊断：
1.右侧肺腺癌(T4N3M1ⅣA期)，PD-L1(22C3)肿瘤细胞约95%（+），KRAS基因G12A/G12V/G12R/G12C/G13C错义变异；2.2型糖尿病。
病例二诊治经过免疫单药治疗
治疗方案：患者自年3月10日开始接受免疫单药治疗，具体为替雷利珠单抗mg，Q3W，现已完成2周期治疗。
影像学及疗效评价：患者于2周期治疗后（-4-20）复查胸部CT，见右肺上叶囊性病灶，较前明显缩小，大小约41mm×33mm×26mm，实性部分较前减少；病灶周围原多发结节未见显示，左肺下叶前内基底段数枚结节密度较前减低；纵隔、双侧肺门多发肿大淋巴结，较前缩小，较大者约19mm×14mm；疗效评价为部分缓解（PR）。
图2-3：左右分别为免疫治疗前后胸部CT
安全性评价：患者治疗期间，曾出现四肢斑丘疹、脱屑、瘙痒，按照CTCAE分级，严重时为CTCAE2级，予对症治疗后改善；间断出现肝功能异常，按照CTCAE分级，严重时为CTCAE3级，予保肝治疗后肝功能指标好转。
病例二总结本例患者老年男性，因“反复咳嗽、咳痰1月余，痰中带血10天”就诊，结合病史及辅助检查结果，确诊为右侧肺腺癌(T4N3M1ⅣA期)，PD-L1(22C3)肿瘤细胞约95%（+）。患者一线治疗接受替雷利珠单抗免疫单药治疗，2周期后疗效评价为PR。在治疗期间，患者曾出现皮疹及肝功能异常等表现，对症处理后均好转。患者目前仍接受本方案治疗并在密切随访中。
专家点评肺癌是世界范围内较常见的恶性肿瘤，位居中国城市人口恶性肿瘤致死原因的首位。鳞状细胞癌、腺癌等NSCLC约占肺癌的80%，是肺癌的主要类型，具有肿瘤细胞生长分裂相对较慢，扩散和转移相对较晚的特征[1]。因肺癌的早期症状不明显，正如本篇分享的肺鳞癌（T4N3M0ⅢC期）与肺腺癌（T4N3M1ⅣA期）患者一样，大部分患者在确诊时已处于中晚期，失去手术机会。NSCLC的高发病率和高病死率使其对患者的生命造成严重威胁，外科手术、化疗、放射治疗等是常用的NSCLC治疗策略，但NSCLC患者的5年生存率仍然偏低[2]。
近年来，EGFR、ALK、ROS1、c-MET、KRAS、BRAF等驱动基因的发现使得肺腺癌治疗取得突破性发展，越来越多的肺腺癌患者通过靶向治疗得到生存获益。但对于肺鳞癌而言，鉴于EGFR等常见驱动基因突变发生率很低，使得靶向治疗难以在肺鳞癌患者中获益。正如本篇分享的病例一患者，基因突变阴性，因此无法接受靶向治疗。随着医学研究的逐渐深入，人们对于免疫治疗的认知和重视程度逐渐提升，其在晚期NSCLC治疗中的显著效果被逐步发现和证实，PD-1、PD-L1单抗等免疫检查点抑制剂在晚期肺癌中的疗效及安全性被广泛认可[3]。
美国食品药品管理局（FDA）早在年便正式批准了PD-1单抗用于晚期NSCLC的一线治疗，随后以PD-1/PD-L1单抗为主导的免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC治疗中不断取得探索，收获了越来越多的循证医学证据。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，基于其良好的疗效、安全性以及可及性优势，在《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（版）》中，替雷利珠单抗以IA类证据率先全面获得指南在晚期鳞状与非鳞NSCLC一、二线免疫治疗的全面推荐，在晚期鳞状NSCLC一线治疗中，替雷利珠单抗成为首个获得Ⅰ级推荐的国内自主研发PD-1单抗，引领了国内自主研发免疫检查点抑制剂在NSCLC治疗的变革，为更多患者带来了更多希望。
替雷利珠单抗被推荐用于晚期鳞状与非鳞NSCLC一线治疗分别是基于RATIONALE和RATIONALE两项研究的优异结果。对于鳞状NSCLC，根据年的RATIONALE研究数据[4]显示：替雷利珠单抗联合两种化疗方案一线治疗鳞状NSCLC的疗效显著，患者安全性、耐受性良好，更为可贵的是，替雷利珠单抗联合化疗的获益还覆盖了PD-L1低表达及失去手术机会的局部晚期肺鳞癌患者。正如本篇分享的病例一患者，患者确诊时处于肺鳞癌ⅢC期，接受替雷利珠单抗联合化疗、免疫单药维持治疗后，病灶均较前缩小，疗效评价PR，疗效满意且不良反应可控。
与此同时，在非鳞状NSCLC免疫治疗中，RATIONALE研究[5]表明：替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类一线治疗晚期非鳞状NSCLC疗效显著，安全性良好。正如本篇分享的病例二患者，患者肺腺癌ⅣA期，考虑到其较高的PD-L1表达水平，且患者存在KRAS突变，这是免疫治疗敏感的正向预测因子，权衡治疗获益及风险后，结合患者治疗意愿，予患者应用了替雷利珠单抗免疫单药治疗，患者在治疗2周期后，迅速应答，肿瘤退缩明显。
相较于传统治疗，免疫治疗可激活肿瘤特异性T细胞的抗肿瘤作用，与机体自身免疫系统相辅相成，帮助患者获得持久疗效，优势明显。PD-1、PD-L1抑制剂可阻断PD-1/PD-L1通路，恢复肿瘤微环境内T细胞免疫杀伤作用，增强内源性抗肿瘤免疫效应[6]。我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗，具有四大药学优势——Fc段独特改造避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强[7-8]，这是上述研究与分享病例达到预期疗效的有力保障。
年4月1日，RATIONALE研究于国际著名临床肿瘤期刊JAMAOncology（影响因子24.8）重磅发布发表，为晚期肺鳞癌患者提供了中国方案，为失去局部治疗机会的局部晚期肺鳞癌患者提供了治疗选择，是中国智慧与成果的结晶。现阶段，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌的新适应证已在国内获批，替雷利珠单抗联合化疗用于晚期非鳞状NSCLC一线治疗的新适应症上市申请也已被国家药品监督管理局（NMPA）受理，获批亦指日可待。随着替雷利珠单抗进入最新版的国家医保药品目录，治疗门槛大幅度下降，将以更亲民的价格为更多中国肿瘤患者点燃希望，赢得生的机会，福惠我国更多的晚期肺癌患者。
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