收藏丨实用，肺癌靶向治疗及注意事项汇总（01年3月）
BRAF基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族成员。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中上游调节因子，使MEK蛋白磷酸化，随后的ERK蛋白磷酸化，激活参与细胞增殖和生存的相关基因。突变的BRAF蛋白增强了激酶的活性，可在体外转化。而其中具有致癌以及治疗价值的是V的突变，主要包括VE和VK突变。改为点的突变可引起下游活化致癌，占整体BRAF突变的一半。大多数BRAF突变的患者既往有吸烟史，病理类型是腺癌。BRAF突变与EGFR、KRAS等突变相互独立和排斥，并不同时出现。
BRAF突变主要分布在黑色素瘤（高加索人50%，中国人5%）、甲状腺乳头状癌（80%）、结直肠癌（5-10%）和非小细胞肺癌（1-4%）等实体瘤中，大部分是VE突变。BRAF篇概要
基因变异类型
1.Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类，BRAFVE属于Ⅰ类
靶向治疗
.BRF研究：达拉菲尼+曲美替尼，经治ORR为63%，初治ORR为61%；双药不能耐受，可选用单药
3.NCT：达拉菲尼，ORR为33%、PFS为5.5个月、OS为1.7个月
4.NCT：维莫非尼，ORR为4%，1个月OS率为66%
耐药机制
5.PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路的再激活
免疫治疗
6.详见后文
基因变异类型BRAF基因改变为BRAF突变、BRAF激酶区复制和BRAF融合三种。根据信号转导机制和激酶活性，BRAF基因改变又可分类为：V突变激酶激活性单体（Ⅰ类）、激酶激活性二聚体（Ⅱ类）和激酶失活性异源二聚体（Ⅲ类）。Ⅰ类BRAF基因改变BRAFVE/D/K/M/R突变。Ⅰ类BRAF基因改变的激酶活性最高，对BRAF单体抑制剂（达拉非尼，维罗非尼和康奈非尼）或MEK抑制剂（曲美替尼，比美替尼和考比替尼）或二者联合方案敏感。Ⅱ类BRAF基因改变BRAFPL/S，GE/V，GA/V/R，LW，N_AdelinsK，N_Pdel，EK，LQ/R/S/V，TT/S，TI/K，KE/N/T和K_S60delinsNT突变BRAF激酶区复制BRAF融合II类BRAF基因改变对BRAF二聚体抑制剂（Lifirafenib，LY和LXH54）或MEK抑制剂或二者联合方案敏感。
NSCLC中BRAF激酶区复制（BRAFKDD）和BRAF融合罕见，不到0.5%；BRAF突变约1-4%，主要为VE突变。
BRAF激酶区复制（BRAF-KDD）在晚期肿瘤患者中发生比例0.11%。而BRAF融合（BRAFFusion）更为罕见，在1万多名晚期肿瘤患者中仅检出39例，其中黑色素瘤中1.71%，非小细胞肺癌（均为腺癌）中0.38%，甲状腺癌中1.33%，结直肠癌中0.0%。
AACR首次报道中国人群中肺癌BRAFKDD比例为0.03%（/），ASCO首次报道中国人群NSCLC中BRAF融合的比例为0.04%（1/）。文献报道肺癌中融合类型有AGK-BRAF，PJA-BRAF，SND1-BRAF，MRPS33-BRAF，PARP1-BRAF，TRIM4-BRAF，BRAF-BRAF，、DOCK4-BRAF，ARMC10-BRAF，UBN-BRAF，NUP14-BRAF，TRIO-BRAF，PARP1-BRAF，TRIM4-BRAF，PTPN13-BRAF，LMO7-BRAF，ZC3HAV1-BRAF，EPS15-BRAF，PTPN-BRAF，BIN1-BRAF，BTF3L4-BRAF，GHR-BRAF，SND1-BRAF，MKRN1-BRAF，GRM8-BRAF，KCND-BRAF，EYS-BRAF，AP3B1-BRAF，SMOX-BRAF，CUX1-BRAF，PCBP-BRAF和BAIAPL1-BRAF。III类BRAF基因改变BRAFD87H，VL，GA/E/V，SL，GE，NI/S/T，DA/G/H/N，FL，GD/R突变这一类BRAF突变不是驱动基因，BRAF抑制剂±MEK抑制剂或BRAF二聚体抑制剂±MEK抑制剂或MEK抑制剂无效。靶向治疗达拉菲尼+曲美替尼BRF研究[1-4]：是一项国际性、多中心、多队列、非随机、开放标签的II期临床研究，对比了BRAF抑制剂单药与BRAF+MEK双靶组合治疗BRAFVE阳性晚期NSCLC的疗效。所有病人接受口服达拉非尼（mgbid）±曲美替尼（mgqd），1天为一个周期，直至疾病进展。主要研究终点为ORR，次要研究终点为PFS，OS以及安全性。①队列A：纳入经治的患者，接受达拉非尼单药治疗，共78例；②队列B：纳入经治的患者，接受达拉非尼+曲美替尼治疗，共57例；③队列C：纳入初治的患者，接受达拉非尼+曲美替尼治疗，共36例。研究结果：队列A达拉非尼单药治疗的ORR（客观缓解率）只有7%，而达拉非尼+曲美替尼（队列B）的ORR明显提高，达到了63%。中位DOR（缓解持续时间）方面，双靶组合较达拉非尼略有提升（1.6vs9.9个月）。对于初治患者，达拉非尼+曲美替尼的ORR为61%，中位DOR未达到，提示无论是初治或是经治BRAF患者，双靶组合都能展现出不错的疗效。经治患者瀑布图
初治患者瀑布图
安全性：常见角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和手足皮肤综合征。与曲美替尼联用最常见不良反应(≥0%)发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。特别注意出血、血栓、心肌病、眼*性、严重发热、严重皮肤*性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。常见不良反应
常见实验室检查异常
发热是曲美替尼联合达拉非尼方案最常见的不良反应，如果经药物暂停、减量、解热药和糖皮质激素仍无法退烧，而且患者血象、心脏和肝肾功能正常，可考虑使用秋水仙碱片，每天二次，一次0.5mg-1.0mg。因此，在具有BRAFV突变的肺癌患者中，双药联合方案达拉菲尼联合曲美替尼的疗效要优于单药。如经济无法承受或不良AE无法承担的情况下可以尝试单药治疗。年6月日，美国FDA批准达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）用于治疗携带BRAFVE突变的转移性非小细胞肺癌。达拉菲尼NCT[5]：这是一项多中心、非随机、开放标签的II期临床研究，评估了BRAF抑制剂单药治疗BRAFVE阳性晚期NSCLC的疗效。纳入84名患者，其中6人之前没有接受过NSCLC的系统治疗。该实验入组84名既往接受或未接受过治疗的IV期转移性BRAFVE突变的NSCLC患者（其中6名是初治），给药方式为口服达拉非尼mgbid。主要研究终点为ORR。在78名先前接受治疗的患者中，ORR为33%（6/78），中位PFS为5.5个月，中位OS为1.7个月。在6名之前未接受治疗的患者中，有4名并且缓解。经治患者瀑布、游泳图
安全性：84例患者中有35例(4%)报告了严重不良事件。最常见的3级以上不良事件是皮肤鳞状细胞癌10例(1%)，乏力4例(5%)，基底细胞癌4例(5%)。小结：在病人无法耐受双药治疗的情况下，单药BRAF抑制剂同样可以为BRAFVE突变的NSCLC患者带来较优的临床获益。维莫非尼一项II期篮式试验（NCT）[6]：研究者汇总报道了BRAFV突变的非黑色素瘤患者接受维莫非尼治疗的研究成果，我们