年的第40届欧洲临床内科肿瘤学会（ESMO）年会上，来自西班牙巴塞罗那瓦迪赫伯轮大学的EnriquetaFelip教授发表了题为“肺腺癌的靶向治疗”的重要演讲，精辟地分析了肺癌领域靶向治疗的最新进展，《肿瘤瞭望》对此进行详细解读。
众所周知，肺癌的诊疗经历了从临床症状学到组织病理学，再到如今的分子学水平，疾病的诊疗模式越来越精细，越来越个体化，临床上更多地强调根据病人特异性的突变基因选择靶向药物，从而提高疗效，改善患者的生存和预后。
随着研究的深入，越来越多的与肺腺癌相关的原癌基因靶点进入公众的视线，成为肺癌领域炙手可热的“明星”靶点。EnriquetaFelip教授在报告中称，肺腺癌的基因靶点中，KRAS基因的突变率最高（26.9%），EGFR次之（9.4%），ALK和MET基因的突变率均为4%，此外，其他常见的突变基因还有PIK3CA（2.6%）、RET（1.9%）、ROS（1.7%）、BRAF（1.6%）、HER-2（0.9%）。
目前，针对以下靶点的靶向治疗已经进入临床，分别是：
针对EGFR突变阳性患者的一线治疗，目前可选用的小分子抑制剂有吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼。与传统的含铂双药相比，EGFR-TKI显著改善患者的无进展生存（PFS）。随着研究的深入，人们发现EGFR突变类型的不同，疗效的差距也很显著。有研究发现，在del19型EGFR突变亚组中，阿法替尼与传统化疗相比，显著改善患者的总生存（OS），而在LR突变亚组中，患者的疗效差异不明显。类似的研究还有，一项在EGFR突变阳性患者中比较厄洛替尼与贝伐珠单抗联合与否的疗效的随机、开放的II期临床研究发现，联合组的PFS显著延（16.0vs9.7个月，P=0.）；而亚组分析显示，其中del19型EGFR突变亚组与LR突变亚组PFS比分别为18.0vs10.3个月和13.9vs7.1个月。
虽然EGFR-TKI的出现极大地鼓励了研究者们的信心，但随后出现的耐药问题成了新的“拦路虎”，大部分患者使用EGFR-TKI一年后会产生获得性耐药。近年来，关于EGFR的耐药机制的研究很多，总结起来有两点，即EGFR基因的特异突变（约占60%）和MET、HER-2等基因的旁路激活（20%）。
EGFR特异性基因突变主要是TM（40%~55%），《新英格兰杂志》发表了两项关于TM抑制剂Rociletinib和AZD用于一线EGFR-TRI治疗进展的非小细胞肺癌患者的初步研究数据，结果显示，Rociletinib在TM阳性患者中，反应率（RR）为59%，而阴性患者中仅为29%。同样，AZD在两者中的反应率为61%vs21%。
C-MET扩增也是EGFR-TKI耐药的原因之一，去年的ASCO有一项研究发表了MET抑制剂INC对比吉非替尼在EGFR突变和MET扩增双阳性患者中的II期研究的结果，INC组的部分缓解率（PR）为17%，而且所有缓解的患者的CET都呈高表达，说明该靶点对于EGFR-TKI耐药患者具有一定的治疗前景。
对于ALK基因突变阳性的患者首选克唑替尼，年新英格兰杂志发表研究显示，在ALK突变阳性患者中，克唑替尼与双药化疗方案相比显著改善患者的PFS和生活质量。
而如果使用克唑替尼进展后，二线ALK抑制剂有Ceritinib和Alectinib。除此以外，越来越多的ALK抑制剂开始进入临床试验，包括birgatinib、PF-等。随着各项研究结果的发布，相信ALK抑制剂的运用会越来越成熟。
关于ROS1的研究还比较早期，年新英格兰杂志发表了一项克唑替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的I期临床研究结果，共入组50名患者，反应率72%，中位PFS19.2个月；安全性方面，克唑替尼的*副反应与在ALK重排的患者中类似。另外，年JCO发表了一项克唑替尼在ROS1突变的IV肺腺癌患者中回顾性分析研究结果，32名患者中，反应率80%，中位PFS9.1个月，这些结果表明克唑替尼对于ROS1突变阳性患者是一个可能的选择。
关于ROS1靶点，正在进行的相关研究还有ROS1基因在循环肿瘤细胞中的检测以及Cabozantinib、ceritinib和PF-用于ROS1患者克唑替尼耐药后的治疗评估等。
针对HER-2靶点的初步探索有：阿法替尼，目前正在进行一项II期临床研究ETOP；曲妥珠单抗，年JCO发表一项临床研究结果显示，曲妥珠单抗在HER-2阳性患者中的反应率较好；Neratinib，年ESMO发表一项研究比较Neratinib是否联合temsirolimus在HER-2突变的非小细胞肺癌患者中的疗效，结果显示，单药组13名患者中54%SD，46%PD，中位PFS2.9个月；联合组14名患者中，21%完全患者，79%稳定，中位PFS4.0个月，因此，Neratinib联合temsirolimus用于HER-2阳性患者有一定的治疗价值，当然，我们仍需进一步临床试验证实。
BRAF在晚期肺腺癌患者中的突变率约为2.2%，其中大部分是VE突变。年JTO杂志发表了I期研究，关于vemurafenib、dabrafenib和索拉非尼在欧洲具有BRAF突变晚期肺腺癌患者人群中的研究结果。研究发现，35名患者中，VE突变率83%，反应率53%，而VE突变阳性组与阴性组的OS比为25.3vs11.8个月。另一项评估dabrafenib在BRAF突变晚期肺腺癌患者中疗效的II期临床结果显示，疾病控制率51%，中位PFS5.5个月。还有一项评估dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib在BRAF突变晚期肺腺癌患者中疗效的II期初步临床结果显示，dabrafenib联合trametini在BRAF突变晚期肺腺癌患者具有一定的抗肿瘤效应且安全性可控。
A研究显示，克唑替尼在MET突变的非小细胞肺癌患者中的反应率约为67%，Acse试验也表明克唑替尼在MET突变的非小细胞肺癌患者中ORR为32%，DCR60%，这说明克唑替尼针对该靶点具有一定的疗效。
总之，随着时代的进步，越来越多的靶点正在逐渐登上肺癌的大舞台，相信伴随着世界各国研究者的努力，晚期肺癌的治疗会逐步实现精准治疗、个体化治疗，这不仅是临床和科研工作者的福音，更是肺癌患者的希望。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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