1.获得性模型（也称获得性突变）：指的是长期使用EGFRTKI后药物诱发的突变或旁路激活，如守门基因TM的突变，其证据是体外EGFR突变敏感细胞株PC-9与吉非替尼长期培养可诱导出TM的突变而成为PC-9R耐药细胞株；
2.选择性模型（也称克隆选择）：指的是在未治的肿瘤中已存在占优势的敏感和少数的耐药细胞，长期用药后敏感细胞被杀灭而原来少量的耐药细胞被选择出来成为优势细胞。目前最常见的耐药机制是TM，约占50%。TM为EGFR的20号外显子（Exon20）第位点上的苏氨酸（threonine）为蛋氨酸（methionine）所取代。分子模拟提示TM改变了ATP的亲和性，导致EGFRTKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。如果采用比直接测序法更为敏感的方法检测未经治疗的EGFR突变型肺癌，31.5%的患者可同时存在TM，但这些患者同样对EGFRTKI敏感。因此，治疗前低丰度的TM不影响EGFRTKI的应用，但可提示其发展趋势和耐药机制。需注意的是，TM可和其他引起耐药的分子事件如C-Met同时存在，这大大增加了治疗的难度。TM检测的时期及临床意义1、治疗前：TM检测有利于预测EGFR-TKI的疗效研究发现，治疗前同时发生EGFRL突变或19外显子缺失及TM突变患者无进展生存劣于仅发生LR或19号外显子缺失患者，但优于不存在上述突变者，故而认为原发TM突变是EGFR-TKI疗效的不良预测因子。TM的突变丰度与EGFR-TKI疗效及预后相关。相比定性检测，定量检测TM突变能更精准指导临床。研究发现，在服用EGFR-TKI前伴TM突变患者中，高丰度组比低丰度组有着更短的无进展生存期及总生存期，提示治疗前TM的突变丰度与EGFR-TKI疗效及预后相关。2、治疗期间：连续动态监测TM用于预测疗效、监测耐药研究表明，在EGFR敏感突变患者血浆连续监测TM突变与影像学肿瘤变化关系，发现血浆TM在影像学疾病进展的16周前已经出现，提示EGFR-TKI治疗过程中动态监测TM基因状态有可能预测耐药，可以指导晚期NSCLS患者治疗。3、进展后：利于明确EGFR-TKI耐药机制、评估预后（1）TM检测有助于明确EGFR-TKI耐药机制，并为制定克服耐药策略提供依据，目前针对TM靶点的第三代EGFR-TKI如AZD、CO-、HM等药物也快速涌现。（2）TM是评估进展后生存的良好预后因子。研究显示，TM突变阳性患者的进展后生存期显著长于无TM突变患者。因此，治疗后TM突变尽管是EGFR-TKI的耐药原因，但也可能进展后生存的良好预后因子。TM突变检测方法?ARMS法1.罗氏cobas采用Tapman探针实时荧光定量PCR,检测区域：EGFR基因18，19，20，21号外显子的42个突变位点，优点可同时检测组织和血浆；2.凯杰ARMS蝎形探针PCR技术，检测区域：EGFR基因18，19，20，21号外显子的29个突变位点，优点是使用简单，已获得FDA批准用于突变检测，ARMS法的缺点是不能对突变进行绝对定量，仅能够检测已知突变。?数字PCR数字PCR（digitalPCR,dPCR）是一种基于单分子模板PCR扩增，进行核苷酸拷贝数精确定量的分析方法，其原理是将样品稀释到单分子水平，扩增反应平均分配到几十至几万个液滴单元中独立进行，扩增结束后采集每个反应单元的荧光信号，并转化为样品含量。其缺点是仅能够检测已知靶点的突变，但优势在于：1.灵敏度高：dPCR将一个传统的PCR反应变成了数万个独立PCR反应，灵敏度高达0.1%-0.01%；
2.绝对定量：dPCR无需依赖标准曲线，直接计算目的序列的拷贝数，可以进行精确的绝对定量
3.稳定性高：dPCR不依赖扩增曲线循环阈值，不受扩增效率影响，对背景序列和抑制物的耐受能力较高，具有很好的准确度和重现性。
?NGS突变检测覆盖范围较广，需要特定的引物和探针设计，主要优点是高通量、可识别重复序列，样本相对需求少，缺点是回转时间较长、成本高、文库构建复杂。在确定出现TM耐药后，应如何处理？国内外专家共识根据使用EGFRTKI的时间、肿瘤负荷和肿瘤相关症状三个变量，进一步将EGFRTKI进展的患者分成缓慢进展、局部进展、快速进展三种类型并提出了相应的处理策略。?症状缓慢进展：建议继续使用EGFRTKI；?爆发进展：疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加（＞2分）症状评分＝2，选择继续化疗；?缓慢进展：疾病控制≥6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加（≤2分），症状评分≤1，选择持续TKI治疗联合化疗；?局部进展：疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1，选择持续TKI治疗＋局部治疗。TM阳性有或无是奥希替尼处方的主要依据，但TM阳性不代表疗效能达到%。无论denovo还是evolution，TM突变都是一/二代EGFRTKI继发耐药的主要机制，目前主要应用TM与EGFR活性突变的比值（TM比值=EGFR活性突变丰度比除TM丰度比）预测奥希替尼疗效。TM比值≥0.4组和小于0.4组奥希替尼ORR分别为92.3%和52.6%，差异具有统计学意义（p=0.）。TM比值与肿瘤缓解率正相关，pearson指数r=0.。推荐阅读盘点
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本文首发：肿瘤时间编辑：研小茜投稿及合作：yanxiaoqiandxy.cn题图：站酷海洛plus参考文章1.非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识2.HighratioofTMtoEGFRactivatingmutationscorrelatewiththeosimertinibresponseinnon-small-celllungcancer预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇