肺癌是全球发病率和死亡率均居于首位的恶性肿瘤，小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%。小细胞肺癌进展速度更快，恶性程度更高，同时治疗手段相对有限。近两年来，小细胞肺癌的治疗终于迎来重大突破。IMpower研究结果显示[1]，阿替利珠单抗联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌，取得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双阳性结果，改变了广泛期小细胞肺癌近30年来的治疗困局。基于IMpower研究结果，年2月13日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗上市，联合化疗用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗，开启了国内小细胞肺癌免疫治疗新时代。
5月16日“圣临奇境”暨阿替利珠单抗上市路演在上海、杭州、福州、南昌同步启动，在上海会场，有幸采访到上海医院的韩宝惠教授，就小细胞肺癌的疾病特点和IMpower研究结果进行全面解答，同时畅谈小细胞肺癌治疗发展趋势。
韩宝惠教授主任医师中华肺癌学院执行主席
上海市领*人才、优秀学科带头人
医院呼吸内科主任
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床协作中心(CSCO)执行委员，中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委，上海市医学会肿瘤靶分子学会副主委
上海市抗癌协会第八届理事会副理事长，中国医师学会肿瘤分会常委
与NSCLC相比，SCLC治疗选择更少，治疗预后更差
韩宝惠教授：与非小细胞肺癌（NSCLC）相比，小细胞肺癌具有鲜明的特点。首先，小细胞肺癌通常与吸烟密切相关，吸烟指数越高的人群，发生小细胞肺癌的几率越高；第二，小细胞肺癌以中央型肺癌为主，在早期便会出现血道和淋巴道的转移，多表现为原发病灶与转移淋巴结融合在一起。第三，小细胞肺癌倍增时间特别短，发展速度非常快，恶性程度非常高，这是小细胞肺癌的生物学特征。第四，小细胞肺癌对放疗和化疗非常敏感。第五，小细胞肺癌恶性程度高，生长快，尽管对化放疗敏感，但在半年左右便会产生耐药，而且耐药后的治疗手段非常缺乏。
小细胞肺癌的上述特点，奠定了其在治疗选择上与非小细胞肺癌的巨大差异。近10余年来，非小细胞肺癌的治疗发展非常迅速。通过基因检测将非小细胞肺癌划分为不同的分子亚型，如EGFR、ALK、ROS1等不同亚型，后续给予相应的靶向治疗药物，为非小细胞肺癌患者带来非常好的生存获益，实现将肺癌变成慢性病。此外，近年来免疫治疗快速兴起，根据PD-L1表达水平的不同，选择免疫单药治疗或免疫联合化疗等，为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌的治疗带来巨大突破。与此形成鲜明对比，既往小细胞肺癌患者的中位OS不到1年，一线治疗的PFS在4-6个月，进展后的二线和三线治疗效果非常差。而且长期以来，小细胞肺癌治疗发展停滞不前，亟需创新，解决耐药、让患者获得长期生存的问题。
IMpower研究所取得的成果非常难能可贵
韩宝惠教授：国际上开展了非常多的研究探索，以期改变小细胞肺癌单一化疗疗效有限的困境，多个PD-1/PD-L1抑制剂均尝试联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，或者探索免疫单药在二线治疗中的疗效。迄今为止，IMpower研究是为数不多的，能够取得PFS和OS双阳性结果的大型Ⅲ期随机对照研究。而且对于广泛期小细胞肺癌的一线治疗，IMpower研究首次突破了原有单纯化疗的生存局限。
在总体人群中，阿替利珠单抗联合化疗组的中位OS达到12.3个月，超过1年的时间，而传统化疗组只有10.3个月，阿替利珠单抗联合化疗降低死亡风险达30%，具有显著的统计学差异（HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，P=0.）[1]。同时18个月的OS率，阿替利珠单抗联合化疗组达到34.0%，即超过1/3的患者生存时间能够达到18个月，而单纯治疗组只有21%[2]，这是非常难能可贵的结果，也体现了免疫治疗的拖尾效应，为患者所带来的长期获益。
另外从OS亚组分析结果中观察到，对于基线无肝转移的患者，接受阿替利珠单抗联合化疗后，中位OS可以由单纯化疗的11.2个月提高到16.8个月，延长幅度达到5.6个月（HR=0.64，95%CI：0.45～0.90）[1]。临床实践中，肝转移和脑转移是制约晚期肺癌患者获得长期生存的主要因素，如果能够对肝转移和脑转移取得很好的控制，患者的生存期才能得到很好的保障。在小细胞肺癌的治疗上，针对肝转移、脑转移患者，未来仍然需要更多的研究和探索。
阿替利珠单抗开启国内小细胞肺癌免疫治疗新时代
韩宝惠教授：年2月13日，中国国家药品监督管理局正式批准阿替利珠单抗联合化疗用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。阿替利珠单抗在国内的上市，开辟了小细胞肺癌免疫治疗新时代，具有里程碑式的意义，对于国内小细胞肺癌患者是巨大的利好消息。过往化疗疗效有限，阿替利珠单抗联合化疗能够为广泛期小细胞肺癌患者带PFS和OS的显著改善，未来将有相当多的患者可以从阿替利珠单抗联合化疗中取得更大的生存获益和生活质量的改善。
SCLC免疫治疗的发展方向
韩宝惠教授：小细胞肺癌恶性程度高，治疗预后差，阿替利珠单抗联合化疗取得了不错的成绩，但与非小细胞肺癌的治疗相比，还是存在一定的差距，我们希望小细胞肺癌也能像非小细胞肺癌一样，取得更长的PFS和OS。IMpower研究作为广泛期小细胞肺癌免疫联合化疗的起点，在此基础上，我们还需要回答非常多的问题，例如患者为什么会产生耐药，最初对免疫联合化疗无效的患者如何处理，如何提高治疗的敏感性，如何找准免疫治疗生物标记物等。在生物标记物方面，目前的研究结果显示，免疫联合化疗的疗效与PD-L1表达关系不大，但与肿瘤突变负荷可能有一定关系。IMpower研究的亚组分析中观察到，以bTMB=16mut/Mb作为cut-off值，bTMB≥16mut/Mb的患者接受阿替利珠单抗联合化疗的中位OS达到17.8个月，而单纯化疗组为11.9个月（HR=0.63,95%CI：0.35～1.15）[1],当然这部分患者的数量较少，未来还需要更多数据来进行验证。另外，免疫联合抗血管生成治疗用于小细胞肺癌也是值得探索的点。但免疫联合抗血管生成治疗同样也需要精准的找寻最佳获益人群，而且在抗血管生成治疗药物的选择上，究竟是用大分子单抗，还是用小分子TKI，以及应用的时机、应用的时长均需要进行研究。
总体而言，如何提升小细胞肺癌免疫治疗疗效，如何筛选出免疫治疗的优势人群，均是当前面临的重大挑战。另外，小细胞肺癌是一组生物学行为复杂的疾病，我们不能将其看成一个疾病，需要像非小细胞肺癌一样，进行分门别类，对不同的患者采用不同的治疗策略，这也是小细胞肺癌未来重要的发展方向。
参考文献1.HornL,MansfieldAS,Szcz?snaA,etal.First-LineAtezolizumabplusChemotherapyinExtensive-StageSmall-CellLungCancer[J].NEnglJMed,,:-.
2.ReckM,LiuSV,MansfieldAS,etal.IMpower:Updatedoverallsurvival(OS)analysisoffirst-line(1L)atezolizumab(atezo)+carboplatin+etoposideinextensive-stageSCLC(ES-SCLC)[EB/OL].ESMO,abstractO.
责任编辑：Zack排版编辑：吴昊版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇