·导读·
当前由于新型冠状病*疫情的影响，我国多地通过限制出行的方式来防止疫情扩散，对于肿瘤患者而言，疫情为疾病管理带来诸多困难。为更好地助益肺癌患者这一群体，《癌度》联合全国知名肿瘤专家为《癌度》患者开展“全力以赴?抗癌防疫”科普系列宣讲活动，帮助大家科学抗癌、防疫，平稳度过这一特殊时期。
靶向药物的发展，为驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了长期生存的希望。近年来，靶向治疗作为驱动基因阳性的晚期NSCLC一线治疗首选已经深入人心。伴随着EGFR/ALK一代二代三代靶向药物的应用，TKI用药该如何排兵布阵？某些少见突变的靶向治疗有哪些研究进展？有哪些药物值得特别期待？靶向治疗的不良反应及应对措施有哪些？对此，《癌度》特医院张沂平教授，为大家解答上述问题。
●专家简介●
张沂平
教授
硕士研究生导师
?医院胸部肿瘤内科主任医师
?浙江省胸部肿瘤重点实验室副主任，内科教研组组长
?中国临床肿瘤学会常务理事
?中国医师协会肿瘤分会常务委员
?中国抗癌协会姑息与康复专业委员会常务委员
?中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗常务委员
?中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
?中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
?浙江省医学会理事
?浙江省医学会化疗与生物治疗学分会主任委员
?浙江省抗癌协会理事
?浙江省抗癌协会癌痛专业委员会主任委员
?浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
?浙江省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主委
癌度：对不幸确诊EGFR或者ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者，该如何治疗？
张教授：对于驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，多年以来综合治疗只能选择传统的化疗。年以后，肺癌进入了精准的靶向治疗时代，许多靶向药物相继上市，靶向治疗作为驱动基因阳性NSCLC一线治疗首选逐渐深入人心。最常见的驱动基因是EGFR通路，在中国人群中占比大约为30%左右，在腺癌中占比可以达到60%。
_临床研究和真实世界数据证实，EGFR-TKI药物与化疗相比，有效率在70%以上，无进展生存期（PFS）超过10个月以上。而化疗的有效率大概在25%-30%左右，PFS仅有5个月左右，所以不管是一代二代还是三代都要远远好于化疗。对于EGFR突变患者，首选EGFR-TKI药物。
_EGFR-TKI药物很多，包括第一代的吉非替尼、厄罗替尼、埃克替尼；第二代的阿法替尼和达克替尼，第三代的奥希替尼等。这么多的药物该如何排兵布阵呢？目前，第一代和第二代的阿法替尼都进入了医保，因为经济原因，大多数患者一线治疗选择第一代或者第二代药物。一线治疗耐药后，最主要的耐药机制是TM突变，占据约50%的比例。奥希替尼是对付TM突变最有效的药物，一旦出现了这个突变，奥希替尼就成为当仁不让的后续治疗方案。
_在一线治疗中，有的患者5年不耐药，有的患者几个月就耐药了。什么样的人群更能精准获益，耐药的机制和原因是什么？这些都需要基因检测技术。目前，被称为二代测序的NGS基因检测技术已经广泛应用于临床，精准指导患者的个体化治疗。
_在一线治疗中，除了常见的EGFR敏感突变以外，还可能存在EGFR扩增、旁路扩增、下游通路突变等。通过临床研究和实践，我们发现EGFR-TKI联合化疗，或者联合抗血管生成药物，相比单药TKI有更长的获益。
临床研究表明，一线一二代EGFR-TKI治疗后，最常见的耐药突变是TM突变。奥希替尼除了对TM突变有效外，对EGFR19，21突变也有效，它的PFS可以达到18.9个月，比一代二代都要长一些，所以奥希替尼也获批用于一线治疗。问题在于如果一线采用奥希替尼治疗，耐药机制和一线采用一代二代情况就不同了。一代二代的耐药有50%左右是TM突变，可以第三代序贯治疗，但三代耐药就更复杂了，后续怎么治疗比较棘手。所以在临床上，需要根据不同的情况来选择。比如患者确诊时就有脑转移，鉴于奥希替尼卓越的血脑屏障穿透能力，直接作为一线选择是非常有必要的。如果患者存在原发的TM耐药突变，奥希替尼也是必然选择。
ALK突变在肺癌中占比3%-7%，治疗和预后均不太理想。自年克唑替尼成为第一个获批的ALK抑制剂，大大改善了这类患者的生存期和生活质量。
_临床研究表明，克唑替尼的有效率约为70%，PFS约为10个月，疗效优于化疗，副作用又小于化疗。
_除了克唑替尼，第二代抑制剂也相继问世，包括色瑞替尼、阿来替尼等，第三代的劳拉替尼，这些靶向药物相比化疗疗效更好，副作用更小。问题来了，这么多的药物又该如何排兵布阵呢？这就需要明确耐药的机制和原因，找出获益的精准人群，这些都需要基因检测技术。
_ALK突变的耐药机制和EGFR突变有所不同，它更多的表现为激酶区的位点突变，二代药物对激酶区位点耐药效果不错，当一线治疗选择克唑替尼时，后续更多的用药选择是ALK靶向药的二代三代序贯。
二代药物用于一线也逐渐成为趋势，比如阿来替尼的ALEX研究，与克唑替尼的头对头对比，它的PFS高达34.8个月，且对脑转移疗效优于克唑替尼，副作用也很小。
自靶向药物上市以后，大多数EGFR和ALK突变患者的中位总生存期都超过了4年，他们有了更多的治疗药物，更好的临床获益，可以说这部分患者已变成了慢性病。
癌度：RET突变是NSCLC的一种少见驱动基因，请您分享一下RET突变的检测方法以及靶向治疗的临床研究进展，有哪些药物值得特别期待？
张教授：RET基因是NSCLC中的一种少见突变，年首次被发现，占比约1%-2%，通常发生在年轻或不抽烟的人群中。
_RET基因检测方法主要有ARMS-PCR、RT-PCR、FISH和NGS。ARMS-PCR和FISH是做单基因检测，RT-PCR可以做热门基因组检测，NGS则可以检测多个位点。不同方法可以相互印证，增加检测的准确性。
_既往针对RET的靶向药物不是专门针对RET基因的，而是一些多靶点药物，包括凡德他尼，卡博替尼，舒尼替尼等。这些药物的疗效一般，副作用比较大。
_近两年有两个新药值得我们去