小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌类型的15%左右，与长期吸烟有关，具有肿瘤体积大、快速增殖、早期转移的特点。虽然SCLC对于依托泊苷+顺铂（EP）化疗方案非常敏感，客观缓解率（ORR）约达60%，完全缓解（CR）率约达10%，缓解很快且有足够深度，但是缓解持续时间非常短暂，中位无进展生存（PFS）仅为3~5个月，广泛期SCLC患者的中位总生存（OS）约为8~10个月。
在过去的40年里，临床医生不断地尝试，如替换EP方案的依托泊苷或者铂类，在EP方案的基础上增加紫杉醇，或尝试联合靶向治疗，依然未取得明显进展，免疫治疗的出现重新开启了SCLC综合治疗的新格局。今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会也报道了免疫治疗在SCLC领域的重要进展，本文梳理了年第3版美国国立综合癌症网络（NCCN）SCLC指南的治疗原则，从指南变迁看SCLC的发展。
局限期SCLC系统治疗原则[1]以上方案均为2A类证据，最多使用4~6个周期。在同步放化疗期间治疗周期为21~28天。联合放化疗时，顺铂+依托泊苷为1类证据。不推荐在同步放化疗时使用骨髓生长因子（其中不适用GM-CSF为1类证据）。其他推荐中的卡铂联合依托泊苷方案为有顺铂禁忌或不能耐受顺铂时使用。对于局限期SCLC，仍以含铂双药化疗为主，但是对于广泛期SCLC，免疫治疗已经打破了近年来的药物治疗现状。
广泛期SCLC系统治疗原则NCCN指南对于阿替利珠单抗联合依托泊苷/卡铂（EC）方案的推荐源于IMpower研究[2]，这是一项全球多中心的3期研究，纳入广泛期SCLC初治患者，1∶1随机接受阿替利珠单抗＋EC对比安慰剂＋EC，4个周期的一线诱导治疗后，分别再接受阿替利珠单抗单药或安慰剂维持治疗。主要研究终点是OS和PFS，中位随访22.9个月，主要研究终点mOS为12.3个月对10.3个月，（HR=0.76，P=0.）；1年的OS率两组分别为51.7%对39%。中位PFS为5.2个月对4.3个月（HR0.77），1年的PFS率为12.6%对5.4%。安全性方面，不可避免地免疫相关不良事件（AE）发生率更高，但是任意等级的AE以及3~4级的AE两组间没有明显差异，总体安全性可。
度伐利尤单抗联合EP方案的推荐来源于CASPIAN研究[3]，这项随机、开放（申办方单盲）、全球多中心3期临床研究，旨在探索PD-L1度伐利尤单抗抑制剂和CTLA-4抑制剂tremelimumab联合化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。研究包括3个治疗组：①度伐利尤单抗＋化疗组4个周期后，度伐利尤单抗维持治疗②双免疫＋化疗组4个周期后，度伐利尤单抗维持治疗；③单纯化疗组：依托泊苷＋铂类治疗4~6个周期（由研究者决定是否行预防性颅内照射）。主要研究终点为OS。
结果显示免疫联合化疗组对比化疗组的mOS为13.0个月对10.3个月（HR＝0.73，P＝0.），1年OS率为53.7%对39.8%。ORR明显提高，分别为67.9%和57.6%。两组mPFS为5.1个月对5.4个月，无统计学差异，两条曲线直至6个月后分离，但1年的PFS率分别为17.5%对4.7%，前者为后者的3倍，显示出免疫治疗效果持久的特点。
今年的ASCO年会报道了CASPIAN研究的更新结果[4]，一线使用度伐利尤单抗+EP较化疗组可带来持续的OS获益，但在度伐利尤单抗+EP基础上添加tremelimumab并未显著提高生存获益，同时免疫治疗相关AE有所增加。亚组分析的结果[5]和ITT人群一致，无论患者基线是否有脑转移，和EP方案相比，度伐利尤单抗+EP一线治疗均能提高OS/PFS获益。
今年ASCO年会报道了同为免疫联合化疗一线治疗的III期研究KEYNOTE-[6]，很遗憾由于α值的消耗，OS没有达到统计学预设，但是研究达到了PFS的主要研究终点且有延长OS的趋势。分析2年OS率，KEYNOTE-和IMpower-、CASPIAN研究类似。
小细胞肺癌后线系统治疗原则后线系统治疗是指二线及以上的治疗。其中纳武利尤单抗±ipilimumab和帕博利珠单抗方案不推荐用于阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗期进展的患者。对于阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗＞6个月后进展的患者，推荐重新使用EP或EC方案。PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌证包括活动期或既往自身免疫性疾病和/或正在接受免疫抑制剂。
纳武利尤单抗±ipilimumab方案的推荐基于CheckMate-研究[7]，这项多队列、多中心、开放标签的Ⅰ期/Ⅱ期临床研究，评估了纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗联合ipilimumab在经过一线或多线治疗后进展的SCLC患者的疗效，研究包括了非随机队列和随机队列，在前期非随机队列取得了明确的临床获益后，该研究进入扩展阶段。患者以3:2随机分为接受纳武利尤单抗单药或纳武利尤单抗1mg/kg联合ipilimumab3mg/kg。主要研究终点是ORR，纳武利尤单抗单药组ORR为12%，双免疫组的ORR为21%，与前期的非随机队列结果完全一致。将非随机队列和随机队列合并分析发现纳武利尤单抗单药组的ORR为11%，双免组为22%。安全性方面，双免组无论是任意治疗相关AE或AE致停药率均高于纳武利尤单抗单药组。随后进行的两项III期研究CheckMate和均相继失败，因此纳武利尤单抗单药仅获批用于SCLC的三线治疗。
NCCN指南对于帕博利珠单抗的推荐基于KEYNOTE系列的和研究，年美国癌症研究协会（AACR）年会报道了两项研究的合并分析[8]。两项研究共纳入例患者，其中83例患者既往接受过2线及以上的研究，中位随访时间为7.7个月，ORR为16%。安全性分析显示，既往接受≥1线治疗的患者治疗相关AE和3~5级AE的发生率和既往接受≥2线治疗的患者没有差异，意味着帕博利珠单抗用于二线和三线的总体安全性接近。此外，发生率≥5%以及免疫相关AE、输液反应的结果也相似。基于汇总分析的结果，帕博利珠单抗单药三线及以上治疗对SCLC患者展示出良好的抗肿瘤活性，且没有新发的不良反应。因此年6月17日，美国食品药物管理局（FDA）批准了帕博利珠单抗用于SCLC的三线治疗。
周宁宁教授点评局限期SCLC约有20%的潜在治愈率可能，但是由于SCLC患者起病急，常常伴有大肿块、发热等，治疗过程中同期化放疗*性较大，对症处理不及时，患者和家属容易放弃治疗，同时基层医生对SCLC的治疗了解不足，治疗欠规范，化疗减量的情况较多，放疗的介入不及时，因此导致患者错失治愈率的机会。希望通过患者教育和专家走基层等形式，提升患者及其家属的治疗依从性，医院更好地诊治SCLC患者。
对于广泛期SCLC患者而言，免疫治疗的介入为广泛期SCLC患者带来了长生存的希望。目前已经获批的一线免疫治疗药物为2个PD-L1单抗，但在二线和维持治疗均未获得阳性结果。PD-1单抗虽然获批用于三线单药治疗，但是在一线联合化疗的KEYNOTE-研究中没有获得OS的阳性结果。由此可见，如何筛选受益患者仍然是一个治疗难题，PD-L1、TMB的检测均不能很好的预测疗效，因此目前临床实践中并未开展检测。对于局限期SCLC的患者，能否开展免疫治疗、开展的时机以及合适的患者人群筛选，均有待更多临床试验指明方向。
参考文献：
1.NationalComprehensiveCancerNetwork.SmallCellLungCancer(Version3.).
2.HornL,etal.First-lineatezolizumabpluschemotherapyinextensivestagesmall-celllungcancer.NEnglJMed;:-9.
3.Paz-Ares,L.etal.PL02.11OverallSurvivalwithDurvalumabPlusEtoposide-PlatinuminFirst-LineExtensive-StageSCLC:ResultsfromtheCASPIANStudy.JournalofThoracicOncology,Volume14,Issue10,S7-S8.
4.LuisG.Paz-Ares,etal.Durvalumab±tremelimumab+platinum-etoposideinfirst-lineextensive-stageSCLC(ES-SCLC):UpdatedresultsfromthephaseIIICASPIANstudy.JournalofClinicalOncology38:15_suppl,-.
5.YuanbinChen,etal.First-lineDurvalumabplusplatinum-etoposideinextensive-stage(ES)-SCLC(CASPIAN):Impactofbrainmetastasesontreatmentpatternsandout