山西医院张俊萍教授
目前癌症严重威胁人类健康，国家癌症中心统计年肺癌新发人数为.3万，其中男性.3万、女性.0万，位居新发癌症第1位；死亡人数为.2万，其中男性.4万、女性.8万，位居各种癌症死亡率首。非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)约占肺癌的80%，而脑转移的自然生存期可低至2月，积极有效治疗可以延长生存期、提高生活质量。目前，治疗非小细胞肺癌脑转移的手段主要有手术、全脑放疗、立体定向放射外科、化疗、靶向治疗及免疫治疗等。本文对非小细胞肺癌脑转移治疗方法总结如下。
手术治疗
对于体质状况良好、肺部病灶控制稳定、无其他器官转移，脑转移病灶为单发，尤其是有脑转移症状（如：颅高压、脑疝等）或者合并糖尿病或者脑转移瘤出血的患者，首选根治性手术切除治疗，这样可以快速减轻症状，提高生活质量，同时可明确病理。部分脑转移灶小于等于3个的患者也可以行根治性手术切除治疗，术后病灶局部控制率可与单发脑转移灶相似。另外，对于病灶太大不易根治切除的患者，可以行减瘤手术减轻症状；对于急性颅高压者，也可以予以急诊减症手术。有研究结果显示：手术切除脑转移瘤后，中位生存期达15.1-18.68月，但是单纯手术治疗往往局部复发率高，手术联合全脑放射治疗（WBRT）能够预防脑转移瘤的复发，手术部位2年复发率可从59％降至27％，新发病灶2年复发率可从42％降至23％。
立体定向放射外科（SRS）
近年来，SRS已成为非小细胞肺癌脑转移治疗手段之一，具有定位准确、剂量集中、对周围正常组织损伤小、副作用轻、创伤小等特点，主要治疗单发病灶及部分多发病灶。对于单发脑转移患者，选用手术还是SRS呢？QinH等对手术或者SRS治疗单发脑转移作系统综述，发现两者在中位生存及总生存无明显差异。最新美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提示，仅局限在头部的无症状的单发转移选择SRS，有脑转移症状或者为明确病理的，选择手术及术后SRS或者WBRT。对于1-3个脑转移瘤患者，SRS（OS:12月）较手术（OS:16月）及手术+放疗无明显生存获益，但是比WBRT能延长生存时间。SRS后是否需要序贯WBRT，近期一项荟萃分析及一篇III期临床试验结果显示，SRS+WBRT虽然有局部控制率，但是没有生存优势，反而增加神经*性，降低生活质量。SRS治疗后周围水肿范围小（10mm）的患者有好的放疗反应及低风险局部复发。
全脑放射治疗（WBRT）
20世纪70年代WBRT逐渐成为脑转移的标准治疗，但是随着手术及SRS的不断发展，单发及少数脑转移主要采用手术或者SRS，WBRT用于手术或者SRS后的辅助治疗。对于单发转移瘤，手术联合WBRT显示出了明显的生存获益；SRT联合WBRT在降低颅内复发率和颅内远处转移率等方面有优势，但其对比单纯SRS并无生存获益，且对患者的认知功能损伤较大。对于不适合手术或SRS的多发脑转移，尤其是有脑转移症状（如：运动神经功能障碍、言语障碍等）或者EGFR-TKI耐药的患者，WBRT为标准治疗。一篇III期临床QUARTZ研究将不适于手术切除或者SRS的患者随机分为最佳支持治疗联合WBRT组或者单纯最佳支持治疗组，主要研究终点为质量调整寿命年（QALY），结果发现单纯最佳支持治疗不劣于联合WBRT。由此可见，随着新技术的不断发展及全脑放疗的神经认知*性，曾经的标准治疗WBRT已降为辅助治疗或者是无奈之举，可能将来会逐渐被取代。
化疗
化疗对非小细胞肺癌脑转移的作用有限，近年来研究进展缓慢。化疗很少用于非小细胞肺癌脑转移一线治疗，往往用于术后复发或者脑转移明确进展的二线或多线治疗，亦可用于部分多发脑转移患者。脑转移病灶对化疗的敏感性往往与原发病灶或者其他转移病灶相同，而脑转移发生时已经发生血脑屏障（BBB）的破坏，故化疗药物可通过BBB发挥作用，所以化疗药物的选择首先考虑化疗敏感性而不是理论是否通过BBB。常用的有效化疗药物有铂类、培美曲塞、长春瑞滨、吉西他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、替莫唑胺、福莫司汀等；有研究证实：培美曲塞及替莫唑胺在二线治疗中显示出临床获益。对于脑多发转移，该选择WBRT还是化疗是存在争议的，多项临床研究结果显示：对于无症状的多发脑转移，一线首选含铂双药化疗，而不是WBRT，且已写入欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南。
靶向治疗及免疫治疗
近年来，随着靶向及免疫治疗的不断进展，为非小细胞肺癌脑转移的治疗提供了一种新之有效的方法，它是除了化疗的另一种系统治疗，主要用于EGFR突变无症状多发脑转移，其比传统放疗、化疗更能延长生存期，而且具有口服方便、起效快、不良反应轻、兼顾全身病灶等特点。目前分子靶向及免疫治疗药物主要包括：EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼等）、ALK-TKI（克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼）、PD-1单抗（派姆单抗），VEGF单抗（贝伐珠单抗）等。一项汇集分析显示一代EGFR抑制剂颅内缓解率达51.8%、颅内控制率达75.7%，中位PFS为7.4月，中位OS为11.9月，但其不易透过血脑屏障。二代EGFR抑制剂阿法替尼可用于无症状脑转移的治疗，其PFS（8.2月）较化疗（5.4月）有统计学意义。三代EGFR抑制剂奥西替尼针对TM突变，中枢渗透高于吉非替尼，对软脑膜转移有较好的效果。三代AZD亦具有较强的中枢渗透性，颅内病灶缓解率达52.7%。对于ALK阳性患者，目前一线使用克唑替尼，但是色瑞替尼作用效能最强（克唑替尼的20倍、艾乐替尼的12倍），而艾乐替尼渗透血脑屏障作用最强，克唑替尼颅内控制率56%左右、颅内缓解率低至18%，色瑞替尼分别为65%-80%，34.5-61.5%；艾乐替尼分别为84.5-92.5%、35.8-85.4%。除了EGFR-TKI，ALK-TKI，还有PD-1单抗:nivolumab、pembrolizumab，这些常常用于二线及以后治疗。年ASCO呈现的汇集分析显示二线nivolumab中位生存期8.4月、多西他赛6.2月。据报道pembrolizumab颅内缓解率为33%。对于EGFR突变阳性患者，靶向治疗的作用已被证实，美中不足的是其耐药性，年ASCO香港中文大学莫树锦（TonyMok）教授公布AURA3研究结果并得出结论：与奥西替尼治疗TM阳性晚期NSCLC患者的总体疗效相一致，奥西替尼治疗CNS转移患者显著优于化疗；CNS有效率更高，疗效更持久，且CNS的PFS更长。单用靶向显示出明显优势，是否联合放疗存在争议。一项meta分析显示靶向治疗联合放疗较单纯放疗或者放化疗明显提高疾病控制率及延长中位生存期。另一研究则显示：EGFR-TKI联合WBRT或者SRS较单纯EGFR-TKI未能明显改善OS及颅内PFS。
综上所述，非小细胞肺癌脑转移治疗方法主要有手术、放疗（WBRT/SRS）、全身化疗、靶向及免疫治疗。对于需明确病理者，体质状况良好、有症状（尤其是颅高压明显）、首选手术治疗及术后放疗预防复发；对于肺部病灶稳定的、无症状的单发脑转移，首选SRS；对于1-3个病灶，可首选SRS，联合WBRT可提高局部控制率但不能延长总生存；对于有症状多发脑转移，考虑WBRT；对于EGFR/ALK-TKI突变阳性无症状多发脑转移，首选靶向治疗，但是否联合放疗仍存在争议；对于EGFR/ALK-TKI耐药的多发脑转移，首选三代TKI靶向药物；对于EGFR/ALK突变阴性无症状多发脑转移，考虑化疗。靶向及免疫治疗是近年来研究热点，希望在NSCLC脑转移显示出更好的结果。
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