供稿
陆宵彤王静波王绿化（中医院）
编辑
贾春实丁雨竹（中国医学论坛报）
脑转移是肺癌治疗中最棘手的问题之一，有相当一部分患者可直接死于脑转移带来的严重并发症。
对于Ⅲ期非小细胞肺癌（Non–small-cellLungCancer,NSCLC）患者，即使初诊时充分的脑部检查结果为阴性，仍有大约30%的患者在2年内出现脑转移。
鉴于脑预防照射（ProphylacticCranialIrradiation,PCI）在小细胞肺癌中的应用，近年来，多项针对局部晚期NSCLC患者PCI治疗的随机对照研究结果提示，PCI能降低约50%的影像学可见脑转移的发生率，但在总生存（OverallSurvival,OS）上没有延长。此外，PCI治疗后的神经学*性一定程度上限制了其在Ⅲ期NSCLC患者中的使用，目前在临床仍未取得共识。
近日，《临床肿瘤学杂志》（JClinOncol，JCO）杂志上发表了荷兰NVALT-11/DLCRG-02研究的结果，该项Ⅲ期随机对照研究主要探索了PCI是否能够降低Ⅲ期NSCLC患者2年内出现有症状脑转移的概率。
研究结论为：PCI能显著降低Ⅲ期NSCLC患者出现症状性脑转移的概率，且*性较低。
研究方法
增强CT或MRI排除脑转移的Ⅲ期NSCLC患者接受规范综合治疗（放化疗及手术治疗）后，随机分入PCI组和观察组。研究主要终点是2年内出现症状性脑转移的概率，其症状包括颅压增高、头痛、恶心、呕吐、认知或运动障碍、癫痫、局部神经系统体征，同时包括CT或MRI可见的脑转移。次要终点为不良反应、OS、生活质量、质量校正生存及医疗费用（healthcarecosts）。
▲图1：患者入组CONSORT流程图。来自原文。
研究结果
（一）入组概况
至年间，研究共入组了例患者，PCI组87例，观察组88例。在PCI组，所有患者在规范综合治疗后6周内进行PCI治疗，大部分患者（72/86）接受了30Gy/12f或30Gy/10f次的全脑放疗。
（二）症状性脑转移发生率
研究中位随访时间48.5个月（95%CI：33~54个月）。2年内PCI组和观察组分别有7%（6/87）和27.2%（24/88）的患者出现症状性脑转移，差异具有统计学意义（P=0.，OR=4.96，95%CI：1.83~15.7）。计算得出的需治人数（numberneededtotreat，NTT）是4.95，也就是说PCI每治疗5例患者，可减少1例症状性脑转移的发生。此外，PCI也显著延长了出现症状性脑转移的时间（HR=0.23；95%CI：0.09~0.56；P=0.2）。
▲图2：症状性脑转移累积发病率。PCI组（蓝色）相对对照组（*色）延迟了症状性脑转移的发生。来自原文。
（三）OS和PFS
PCI组的中位OS时间在数值上略长于观察组[24.2个月（95%CI：20.3~38.7个月）对21.9个月（95%CI：18.2~33.7个月）]，但差异无统计学意义（P=0.56）。无进展生存（ProgressionFreeSurvival,PFS）方面，PCI组同样略长于观察组[12.3个月（95%CI：9.4~21.2个月）对11.5个月（95%CI：7.8~15.8个月）]，但统计学无差异（P=0.17）。
▲图3：PCI组和对照组相比，总生存（A图）和无进展生存（B图）均无显著性差异。来自原文。
（四）不良反应
在不良反应方面，该研究从多个角度进行了详细的统计。
医生的不良反应评价结果显示：神经*性方面，PCI组的1~2级记忆减退（30%对8%）和认知功能障碍（19%对3%）的发生率显著增高，而3~5级不良反应发生率低；非神经*性方面，PCI组在脱发（42%对6%）、乏力（64%对34%）、头痛（38%对14%）的发生率显著高于观察组。神经学*性在PCI治疗后逐渐出现，而非神经学*性在治疗中最严重，治疗结束后逐渐减轻。
而患者自身评价的结果来看，仅在轻度头痛方面PCI组的发生率显著高于观察组。对比医生和患者的评价结果，患者自身评价中乏力和记忆减退的发生率明显高于医生评价结果，但是在患者自身评价中，PCI组和观察组记忆减退的发生率分别为57%和54%，无统计学差异。生活质量仅在PCI治疗后3个月内低于观察组，而此后两组水平一致。
结论
PCI能显著降低Ⅲ期NSCLC患者出现症状性脑转移的概率，且*性较低。
专家点评
在该项研究之前，已有的包括RTOG研究、中山大学王思愚教授团队研究、德国多中心研究以及《柳叶刀·肿瘤学》（LancetOncol）上年系统回顾的结果均提示：局部晚期NSCLC患者行PCI治疗可降低脑转移率，但不提高OS。部分研究结果认为PCI不带来明显的*性反应，因此，在承担发生脑转移的风险和花费金钱接受PCI治疗并承担治疗不良反应风险的抉择中，仍然没有临床定论。
该项荷兰研究的特点是以“症状性”脑转移作为主要研究终点，尽管研究设计中将影像学发现脑转移灶也纳入“症状性脑转移”标准，但实际入组中PCI组和观察组分别仅有1例和3例患者是单纯影像学发现脑转移而没有症状的，结果提示PCI可显著降低症状性脑转移的发生率但不提高OS。接受PCI治疗的患者1~2级记忆减退、认知障碍和头痛的发生率较高，但并未出现严重的不良反应。而远期来看，PCI组患者生活质量与观察组基本相同。
该研究设计初期计划3年内入组例患者，但由于实际入组速度明显慢于预期，研究组对样本量进行了调整，这也使研究的统计效能从80%降低至73%。因此，该研究的统计效能相对不足，如研究结果中PFS在PCI组具有较好的趋势，但并未达到统计学差异，更大样本量的研究可能可以提供更加客观的结论。
此外，PCI治疗尽管减少了Ⅲ期NSCLC患者症状性脑转移的发生率，但由于治疗副反应以及观察组患者出现脑转移后可以通过立体定向放疗（SBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）、全脑放射治疗（WBRT）缓解症状，PCI的使用并没有显著改善患者的生活质量。
对于是否接受PCI治疗，仍然需要医生与患者充分沟通，根据患者的意愿来实施。而随着海马保护等放疗技术的实现，也许未来PCI能逐渐显示出它的优势。
最后，年公布的PACIFIC研究结果提示，无论PD-L1表达率如何，同步放化疗后使用PD-L1抗体Durvalumab维持治疗相比于安慰剂对照，显著提高局部晚期NSCLC患者的PFS，且明显延长了发生远处转移的时间。因此，在免疫检查点抑制剂强势来袭的时代，PCI在Ⅲ期NSCLC患者中的意义有多少，仍待进一步考量。
专家简介
王绿化教授
主任医师博士生导师
国家癌症中心副主任
中医院副院长、肺癌中心副主任，放射治疗科副主任
中医院医院院长
中华医学会放射肿瘤学分会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）执行委员会常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
参考文献
DirkDeRuysscher,Anne-MarieC.Dingemans,JohnPraag,etal:ProphylacticCranialIrradiationVersusObservationinRadicallyTreatedStageⅢNon–Small-CellLungCancer:ARandomizedPhaseⅢNVALT-11/DLCRG-02Study.JClinOncol,:p.JCO775817
GoreEM,BaeK,WongSJ,etal:PhaseⅢ