由于血脑屏障的存在，肺癌患者脑转移一直令传统化疗药物举步维艰。放疗虽是脑转移瘤的主要治疗方案，但神经系统的毒副作用令广大患者望而却步。近几年，以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗兴起让我们对其在脑转移方面的数据翘首以待。研究发现，免疫检查点抑制剂可通过将更多T细胞从颅外转运至颅内，浸润至脑转移瘤周围，从而完成对脑转移瘤的杀伤作用。目前，也有越来越多的临床证据表明免疫检查点抑制剂在脑转移患者中的疗效与安全性与总人群保持一致。
近期，多篇关于肺癌脑转移免疫治疗的综述和临床研究在国外权威期刊上发表：脑转移瘤的脑免疫学和免疫检查点阻断新原理；KEYNOTE-、和中关于非小细胞肺癌和稳定脑转移患者结局的汇总分析；META-L-BRAIN研究：NSCLC脑转移患者免疫单药治疗的系统评价和荟萃分析。
免疫检查点抑制剂可使具有杀伤效力的T细胞进入颅内，完成对脑转移瘤的杀伤作用
01
脑转移瘤的脑免疫学和免疫检查点阻断新原理
期刊：Brain:ajournalofneurology
IF:13.
发布日期:2年05月07日
摘要正文:脑转移瘤是最常见的脑肿瘤类型，含有原则上可通过免疫治疗进行靶向的免疫微环境。较多证据表明，肿瘤细胞为了自身的生存和进展获益，会破坏大脑中的免疫调节机制。尽管如此，免疫检查点在癌细胞与T细胞之间的复杂相互作用以及导致治疗耐药中的作用仍在研究中。同时，免疫检查点抑制剂的早期试验报道了对黑色素瘤和非小细胞肺癌脑转移患者的临床获益。本文综述了脑内免疫系统的工作原理、脑转移瘤的免疫学以及免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤的现状。
小编点评:脑转移患者的肿瘤微环境中存在免疫抑制。了解脑转移瘤免疫抑制的生物学机制，对设计安全、有效并能引起持久应答的新型免疫治疗措施至关重要。研究发现，免疫检查点抑制剂可通过使巨噬细胞保持M1状态，帮助细胞毒性T细胞招募，并转运至颅内，靶向免疫抑制因子，从而完成对脑转移瘤的杀伤作用。目前，已有多项研究证实了免疫检查点抑制剂联合治疗似乎具有更好的临床结果和生存获益。
PD-1联合化疗一线治疗晚期NSCLC稳定脑转移患者的PFS和OS均可显著获益
02
Pembrolizumab联合铂类化疗治疗非小细胞肺癌和稳定脑转移患者的结局：KEYNOTE-、和的汇总分析
期刊：Journalofthoraciconcology:officialpublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer
IF:15.
发布日期:2年07月12日
摘要正文:这项探索性分析回顾性评价了晚期NSCLC患者的结局，比较了基线脑转移对一线Pembrolizumab联合铂类化疗与单纯化疗疗效的影响。研究汇总了KEYNOTE-队列G（非鳞状）、KEYNOTE-（非鳞状）和KEYNOTE-（鳞状）中晚期NSCLC患者的数据。患者被分配接受铂类双药化疗，联合或不联合Pembrolizumab（mg，每3周一次，共35个周期）。所有研究均允许入组既往接受或未接受过治疗（仅KEYNOTE-/KEYNOTE-）的稳定脑转移患者。研究共纳入例患者，例有基线脑转移，例无基线脑转移。中位随访持续时间分别为10.9（范围，0..1）和11.0（范围，0..9）个月。脑转移和无脑转移患者的OS（分别为0.48；95%CI，0..70和0.63；95%CI，0..75））和PFS（分别为0.44；95%CI，0..62和0.55；95%CI，0..63）风险比（HR，Pembrolizumab+化疗/化疗）相似。在脑转移患者中，Pembrolizumab联合化疗和单纯化疗的中位OS分别为18.8个月和7.6个月，中位PFS分别为6.9个月和4.1个月。无论脑转移状态如何，与化疗相比，Pembrolizumab联合化疗的ORR更高，缓解持续时间更长。在脑转移患者中，Pembrolizumab联合化疗组与化疗组的TRAEs发生率分别为88.2%和82.8%，在无脑转移患者中分别为94.5%和90.6%。研究结果表明，在所有PD-L1亚组（包括PD-L1肿瘤比例评分1%的患者）中，无论有无脑转移，与单纯化疗相比，Pembrolizumab联合以铂类为基础的化疗可改善晚期NSCLC患者的临床结局且安全性可管理。该方案是晚期NSCLC初治患者（包括稳定脑转移患者）的标准治疗选择。
小编点评:本汇总分析证实了有/无脑转移患者使用免疫检查点抑制剂联合化疗中获益，PFS和OS均可延长，免疫检查点抑制剂联合化疗可使稳定脑转移患者的PFS和OS显著获益。然而，虽目前绝大多数免疫治疗的研究都纳入了脑转移患者，但由于限制的条件非常严格，迄今已公布结果的肺癌免疫研究中，脑转移所占比例仅10.7%左右。因此，迫切需要更多的临床数据进一步验证免疫治疗在脑转移中的疗效。
免疫单药可作为NSCLC脑转移患者的有效治疗方案，疗效不受既往是否放疗的影响
03
NSCLC脑转移患者的免疫单药治疗：系统评价和荟萃分析——META-L-BRAIN研究
期刊：Journalofthoraciconcology:officialpublicationoftheInternationalAssociationfortheStudyofLungCancer
IF:15.
发布日期:2年05月05日
摘要点评:40%的肺癌患者存在脑转移（BM）。放射治疗（RT）是治疗脑转移患者的基石。免疫治疗对这些患者的活性仍存在争议。由于RT与可能损害生活质量的不良事件相关，因此采用单一的系统方法替代RT的可能性具有很大的吸引力。因此，我们进行了系统性综述和荟萃分析，通过搜索EMBASE、PubMed、Cochrane和其他数据库，纳入接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的NSCLC患者，其中特别包括了脑转移未经治疗的患者（unBM）。评估结果是unBM的脑内总反应率（icORR）和脑内疾病控制率（icDCR），以及3/4级毒性率。研究共纳入12项研究共例患者（包括不同治疗线数、不同PD-L1表达、不同体能状态评分、有/无症状脑转移等）。结果显示，抗PD-1治疗的icORR为16.4％，icDCR为45％。研究并未发现在免疫治疗前使用RT和未使用RT患者之间的icORR和icDCR存在差异。研究表明ICIs也许可作为晚期NSCLC伴脑转移患者有效的单药治疗方法。
小编剧透:该系统评价和荟萃分析表明ICI单药可作为晚期NSCLC伴脑转移患者有效的单药治疗方案，且疗效不受既往是否放疗的影响。然而纳入的大多数患者均属于具有良好预后的选定患者（如体能状态良好，无症状脑转移，PD-L1≥1%）；另外，大多数研究属于回顾性，因此更易受选择偏差的影响。目前，一些临床试验正在unBM患者中探索PD-L1抑制剂单独或与其他全身治疗，如化疗、贝伐珠单抗及抗CTLA-4联合使用的获益，未来NSCLC脑转移患者或将迎来新的春天。