EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）易发生脑转移，大约50%患者在病程3年内出现脑转移。对这部分患者，如何合理选择治疗手段，以改善生存和保障生活质量？
1.酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗伴EGFR突变脑转移NSCLC的基石
年发表的CTONG研究评估了厄罗替尼二线治疗脑转移NSCLC的疗效及安全性。中位颅内无进展生存（iPFS）为10.1个月，中位生存（OS）为18.9个月，且耐受性良好。BRAIN研究（CTONG）对比埃克替尼与全脑放疗（WBRT）治疗EGFR突变、多发脑转移NSCLC的疗效和安全性。结果发现埃克替尼组中位iPFS为10个月，高于WBRT+化疗组4.8个月（风险比（HR）0.56，P=0.），证实了TKI药物为伴EGFR突变多发脑转移NSCLC治疗的基石地位。
二代EGFRTKI药物也具有较好的疗效。汇总LUXLung3和LUXLung6两项研究81例无症状脑转移患者的治疗数据，发现阿法替尼组较化疗组显著延长了患者的PFS（8.2个月vs.5.4个月，P=0.）。
而3代TKI药物的疗效数据更为“给力”。汇总分析AURA和AURA2两项研究数据，对50例既往EGFR-TKI治疗后进展、TM阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗颅内完全缓解（CR）6例，颅内部分缓解(PR)21例，颅内稳定（SD）19例；CNS客观缓解率（ORR）54%，CNS局部控制率（DCR）为92%。AURA3研究包括例TM突变阳性、无症状脑转移的晚期NSCLC患者。奥希替尼组93例，中枢系统的缓解率达70%，中位iPFS为11.7个月，PFS为8.5个月，而化疗组51例，PFS仅为4.2个月。FLAURA研究对比奥希替尼与第一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC的有效性和安全性。虽然在FLAURA研究中，CNS转移不是分层因素，但结果分析表明，存在CNS的患者接受奥希替尼治疗PFS更长（15.2个月对9.6个月）。奥希替尼有望成为EGFR突变脑转移患者一线或二线治疗更为理想的治疗选择。
2.放疗不可或缺
尽管TKI取得了可观的疗效，但超过60%的患者会在1年内出现颅内进展。而放疗联合TKI无疑可降低颅内进展风险。据文献报道，放疗联合TKI脑内反应率（iRR）达到52.6%-87.8%，中位iPFS为6.6-18月，中位OS为12.9-26个月。那么，提高颅内控制率能否转化为生存获益？Magnuson等对比TKI与全脑放疗（WBRT）或立体定向放射外科(SRS)的疗效。通过对6个中心例EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者，发现先脑部放疗（1-3个转移灶采用SRS，多转移灶采用WBRT）较延迟脑放疗组（先TKI，待脑转移瘤进展再采用WBRT或SRS）显著延长生存，先SRS组、先WBRT组和先TKI组的OS分别46月，30月和25月。尽早SRS组生存获益明显。虽然，目前脑放疗与TKI联合治疗的前瞻性研究还在进行中。综合已发表的文献，绝大多数研究是联合治疗提高了颅内控制，可能延长患者生存。
3.哪些患者可从脑放疗中获益？
临床上，需考虑患者身体状态，既往治疗，有无症状，转移数目，颅外病灶是否控制等因素，决定综合治疗方案，即采用分类治疗。因为EGFR突变的脑转移NSCLC生存时间较长，而放疗可能导致的远期神经认知毒性，影响患者生活质量；选择潜在获益人群，给予最为合适的放疗，是当前研究工作的热点。
医院周彩存团队新发表的研究发现，对于寡转移（转移病灶不超过5个）的EGFR突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者，在口服TKI基础上积极处理脑转移灶（包括WBRT，SRS，手术等）较仅口服TKI者中位生存显著延长（38.2个月比29.2个月）。
Magnuson等的研究结论是先行全脑放疗或SRS可显著提高生存。在这个研究中，约76%的患者脑为唯一转移器官。这个比例远高于同类研究，很有可能是该研究能得出显著性差异的一个原因。我们也医院的数据，收集颅外病灶控制超过6个月的LR及19del突变、伴脑转移的晚期NSCLC患者。共筛选67例，先放疗组（SRS或WBRT或SRS+WBRT）41例，先TKI组26例。结果发现，先放疗组中位生存31.4月，高于先TKI组19.4个月。所以，早放疗的潜在获益人群，可能是无颅外转移或颅外病灶经TKI治疗后控制效果好的人群。
尽管这类研究还在进行中，但综合目前已发表的文献来看，对颅外转移灶少或颅外病灶得到有效控制的患者，是脑治疗的潜在获益人群。
4.脑转移瘤的新分类工具
在临床工作及科研中，常需利用分类工具（如目前最常用的ds-GPA）对脑转移进行分类，以预测预后、指导治疗的工具。但是DS-GPA评分是基于年前的病例得出，未包含EGFR等关键基因突变信息，不能适应精准治疗时代的需求。
北美协作组分析了-2年间例肺癌脑转移患者的预后，在原有四要素（年龄、KPS评分、颅外转移及脑转移数目）基础上补充腺癌EGFR和ALK的状态，建立lung-molGPA分类系统，对预后预测更为准确。在肺癌的精准治疗时代，这个分类工具比传统的ds-GPA更加实用，但仍然需要进一步的研究证实。
5.结语
药物及技术的进步改变了我们对NSCLC多发脑转移的认知。合理地对现有治疗手段进行最优化组合，延长患者生存同时保障生活质量及神经认知功能，是我们面临的一项重大课题。笔者斗胆预言：有效且能透过血脑屏障的药物将不断出现，但还不足以独撑大局；聚焦肿瘤且微创的放疗技术将不断完善，其作用历久弥新。对EGFR驱动基因突变的NSCLC脑转移瘤的治疗，EGFR-TKI与脑部放疗新技术的“珠联璧合”值得研究，值得期待。