济南白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_6997150.html耐药“元凶”之一：AXL
精准医疗时代，晚期肿瘤的标准治疗不再只是化疗。靶向治疗和免疫治疗逐渐成为晚期肿瘤治疗的一二线方案。医学技术在不断升级，肿瘤细胞也越来越狡猾，复杂的分子机制往往能使其逃脱这些治疗的束缚，最常见的表现就是耐药。
科学家发现，AXL是肿瘤进展和多种类型药物耐药的重要“元凶”，这一受体酪氨酸激酶的过度表达，将导致肿瘤对免疫治疗、靶向治疗、化疗的耐药。显然，AXL是潜在的治疗靶点，如能针对这一靶点设计有效的靶向药，采用单药或联合使用的策略，或能有效逆转AXL过度表达的肿瘤。
例如，晚期非小细胞肺癌患者在接受PD-1抑制剂后常常出现耐药，而研究显示部分病例出现AXL激活，如果用AXL抑制剂，或许能延长PD-1抑制剂的临床获益时间。
AXL靶向药：Bemcentinib
BerGenBio公司最新研发的Bemcentinib（BGB），是一种首创的强效和高选择性的小分子口服ALX抑制剂。
在临床前进行的小鼠研究表明，Bemcentinib能逆转上皮间质转化（EMT）、肿瘤相关巨噬细胞功能，潜在促进免疫治疗疗效。
Bemcentinib作为AXL首创靶向药，其联合免疫治疗的想法由此而生。随后，研究者开始在临床试验中，逐步探索AXL靶向治疗与PD-1抑制剂联合应用的可行性。
在年世界肺癌大会（WCLC）上，研究者公布了一项二期临床研究的最新结果。今天，癌度小编和大家一起，看看靶向治疗联合免疫治疗的最新进展。
BGBC是一项二期、单臂、两阶段临床试验，探讨Bemcentinib（mg/d）联合K药Pembrolizumab（mg/q3wk）用于经治IV期肺腺癌患者的安全性和疗效。试验共包括3个队列，此处更新数据包括：化疗失败患者（队列A）；免疫检查点抑制剂单药治疗失败患者(队列B)（图1）。
主要研究终点为根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版评估的客观缓解率（ORR）；次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。探索性研究终点包括生物标志物分析等等。
图1研究设计
联合治疗对化疗耐药的患者效果如何？
对化疗耐药的患者（队列A），AXL阳性患者的客观缓解率为33%，临床获益（缓解或疾病稳定≥6个月）的患者有73%。AXL阳性人群的无进展生存期明显优于阴性人群（中位值：8.4月vs1.9月）（图2）。
图2队列A疗效结果
我们来看研究中的一个实例：76岁男性患者，AXL阳性，一线接受6个周期的含铂双药化疗后病情恶化。入组本研究后开始进行AXL靶向联合K药免疫治疗，治疗后病灶明显缩小，最佳疗效达到部分缓解。直到研究结束（治疗持续2年），患者病情得到较好控制，，目前生存随访中（图3）。
图3病例一
以上结果表明，AXL抑制剂Bemcentinib联合K药用于化疗耐药的AXL阳性晚期非小细胞肺癌的疗效是非常可观的。
联合治疗对免疫治疗耐药的患者效果如何？
对接受PD-1/PD-L1单药治疗后耐药的患者（队列B），联合治疗对AXL阳性患者同样有效。AXL阳性人群中，86%可达临床获益；无进展生存期也优于AXL阴性人群（图4）。
图4队列B疗效结果
例如这位存在AXL阳性的70岁女性患者，因PD-L1高表达一线接受T药（Atezolizumab）单药治疗，最佳疗效达到部分缓解（PR）。疾病进展后入组本临床试验，肺部病灶在短时间内由24mm缩小到16mm，最佳疗效为PR。8周后，因病情出现进展停药，目前生存随访中（图5）。
图5病例二
这表明，Bemcentinib联合K药用于PD-1/PD-L1单药耐药的AXL阳性晚期非小细胞肺癌仍然有效，是值得考虑的方案。
安全性方面，Bemcentinib联合K药治疗的整体安全性较好。接受联合治疗的患者中，常见的治疗相关不良事件（占25％）包括：肝酶升高（包括ALT升高和AST升高）、腹泻。与治疗有关的转氨酶升高均可逆，经激素治疗或中断治疗后可好转（表1）。
表1最常发生的治疗相关不良事件
晚期非小细胞肺癌新的治疗选择
这些最新数据表明，Bemcentinib联合K药将作为一种新的治疗模式闪亮登场，或能用于晚期的经过治疗后，AXL阳性的非小细胞肺癌患者。同时，AXL作为新的治疗靶点，也将为非小细胞肺癌靶向治疗增添砖瓦。
我们期待后续更大样本量的研究结果，希望AXL靶向治疗能为肺癌慢性化目标的实现做出贡献，为患者带来更多福音。
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参考文献：MatthewKrebs.AphaseIIstudyoftheoralselectiveAXLinhibitorbemcentinibwithpembrolizumabinrefractorypatientswithadvancedNSCLC.WCLC,AbsNo..
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