肺腺癌新分类外科医生需考虑的问题 [复制链接]

RodrigoA.S.Sardenberg1,EvandroSobrozaMello1,RiadN.Younes2

1HospitalAlem?oOswaldoCruz,S?oPaulo,Brazil;2HospitalS?oJosé,S?oPaulo,Brazil

Correspondenceto:RodrigoA.S.Sardenberg,MD.ThoracicSurgeon,RodrigoClaudio,,ap61,S?oPaulo-,Brazil.

年,国际肺癌研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)、美国胸科学会(AmericanThoracicSociety,ATS)以及欧洲呼吸学会(EuropeanRespiratorySociety,ERS)共同提出了肺腺癌新分类。该新分类基于循证医学方法,对篇相关文献进行系统综述。腺癌新分类的验证涉及很多项目,包括活检小标本的组织学和细胞学分析,组织学分类、分级和病理专家的观察者偏差。由于大量资源投入肺腺癌分子和治疗相关的临床试验中,所以推广新分类标准十分重要,而且能够促进该研究领域的发展,增强研究的影响,改善患者的疗效。肺腺癌新分类有助于选择治疗方案和判断预后。年IASLC/ATS/ERS的腺癌新分类对TNM分期有一定影响。它有助于比较肺部多发腺癌的组织学特征,从而来确定它们是肺内转移灶还是多原发病灶。已有研究证明,使用全面组织学分类并结合其他的组织学特点,与分子分类和临床行为有着紧密的联系。另外,在测量伴有贴壁样成分的肺腺癌的大小时,应根据浸润成分大小作为T分期的标准,而不是整个肿瘤的大小,这样临床意义更大。

1前言

肺腺癌是原发肺癌最常见的类型,大约占了肺癌的一半。虽然最近几十年在肿瘤学、分子生物学、病理学、影像学以及肺腺癌的外科治疗方面取得很多进展,但是因为肺腺癌的异质性,想对其进行组织学分类仍然很困难。在这种情况下,IASLC/ATS/ERS在年提出了肺腺癌新分类[1,2]。

年世界卫生组织的肺癌分类中引进了肺腺癌混合亚型的概念,一定程度上是因为细支气管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)的定义发生了改变[3,4],而且年世界卫生组织的肺癌分类保留了这一亚型。

自年和年世界卫生组织的肺癌分类发布后,在临床实践及肺腺癌理解方面有很多进展,而这些进展可纳入到新分类里面。

在新的分类里,细支气管肺泡癌即是原位腺癌(adenocarcinomainsitu,AIS),表现为3cm的孤立性病变,%呈贴壁样生长。另一类相关的病灶在新分类中称微浸润性腺癌(minimallyinvasiveadenocarcinoma,MIA),曾被称为微浸润性细支气管肺泡癌,且并未纳入到年/年WHO分类中。它主要是指:3cm的孤立性肺癌,呈贴壁样生长为主型且浸润成分5mm。AIS及MIA手术切除后,其无疾病生存为%或接近%。AIS及MIA通常为非黏液性肿瘤,极少数情况下为黏液性的[3,5,6]。然而,随着新分类的广泛运用,委员会建议只要有用,细支气管肺泡癌的概念就暂时可以继续使用,并将其称为“旧BAC”。

另外,该新分类基于循证医学方法,对篇相关文献进行了系统综述。腺癌新分类的验证涉及很多项目,包括活检小标本的组织学和细胞学分析[7],组织学分类、分级和病理专家的观察者偏差[8]。

目前,病理学家在肺癌患者的个性化治疗中扮演着重要的角色,因为学者们认识到组织学分类及分子检测在决定个性化治疗方面起到重要作用。该新分类不仅为患者的诊疗、同时也为临床试验提供了病理诊断的标准。

2项目

这个新分类是国际肺癌研究协会、美国胸科学会以及欧洲呼吸学会共同努力的结果。目的是为了提供整合了临床、影像学、分子学及病理学多学科对不同类型肺腺癌进行分类的方法。在ATS文件制定与执行委员会成员的指导下,专家们进行了一次系统回顾。年6月进行检索,2年6月更新,共得到篇参考文献,这些文献均进行仔细核查,以排除对肺腺癌新分类无作用的文献。共计篇文章因需要特定数据而进行评审,根据这一系统方法得到的表格进行分析,专家们基于推荐等级、评估等级、发展等级、评价等级(简称GRADE)作出推荐[3]。GRADE系统有两大组成部分1)对推荐强度进行分级;(2)对证据质量进行评估。完成所有文章的审核后,委员会在多学科讨论结束后提出推荐。

临床实践中遇到关于肺腺癌异质性的困惑是不可避免的。各临床研究之间很难作比对,因此仍需要建立能被广泛接受的肺腺癌亚型分类标准,特别是那些之前定义为细支气管肺泡癌的亚型。由于大量资源投入肺腺癌分子和治疗相关的临床试验中,所以发展新分类标准相当重要,而且能够促进该研究领域的发展,增强研究的影响,改善患者的疗效。肺腺癌新分类有助于患者的治疗方案选择和预后判断。

3组织病理学

新分类的主要目的包括为肺腺癌各亚型提供一致的术语和诊断标准,特别是细支气管肺泡癌和肺腺癌混合亚型,此外,将所有临床及诊断领域中有意义的临床实践进展整合到仍然主要基于组织病理学检查的新分类中去。

比起世界卫生组织发布的分类标准,肺腺癌新分类有几个主要的不同之处。首先,这是包括临床医生、放射学、分子生物学家和外科医生等多学科一起努力的结果,而不是由病理学家单独完成。这就强调了肿瘤在病理、临床、影像学和分子学特征上的联系,使得肺癌患者在诊断及其治疗方面多模式转换。第二,70%的肺癌患者发现时已是晚期,通常由小标本和细胞学确诊。旧WHO肺癌分类标准主要依据手术标本进行诊断,而能够获取手术标本的患者只有30%,因此肺癌新分类还着力于制定基于小活检标本及细胞学的诊断标准及术语。基于此,新分类包括1)晚期非小细胞肺癌的小活检和细胞学标本(表1);(2)适合手术治疗的早期肺癌患者的手术切除标本(表2)。

新分类的要点是提出晚期肺癌个体化治疗是由组织学决定的,而且关于小活检标本组织管理策略的遗传学特点对诊断及分子研究都很重要。

现实中,对于晚期非小细胞肺癌患者,近期在分子生物学和肿瘤学方面有一些进展,包括发现了表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)突变,及其对腺癌患者使用EGFR-TKI疗效的预测作用,另外在使用培美曲塞或贝伐单抗前需排除鳞状细胞癌的诊断[9-12]。

GGO与实性/混合GGO之间、BAC与浸润生长之间的影像学-病理联系,拓展了影像学研究、腺癌组织亚型预测研究、还有术前评估外科干预时机和方式研究的新机会[13-19]。

为了获得数据验证肺腺癌新分类,已启动了一些项目,包括关于小活检标本的研究、组织学分级的研究[20,21]、I期肺腺癌的研究、日本的小肺腺癌项目、关于肺腺癌主要病理学类型的识别是否具有可重复性的国际多病理学家计划、AIS和MIA的分子学与组织相关性研究[22-24]、AIS和MIA的影像学与病理学相关性研究。图1~图5对这些肿瘤进行了阐述。

图1原位腺癌,肿瘤沿着肺泡壁以贴壁样方式生长,无浸润病灶

图2微浸润腺癌,镜下的左下角呈贴壁样生长,右上角可见细胞间质侵犯

图3浸润性黏液腺癌(A),这种亚型常可见贴壁样生长(B),但是黏液型肿瘤极少是原位腺癌

图4微乳头状腺癌整片区域可见典型的微乳头状结构。

图5实性腺癌右下方显示TTE-1阳性。

分类的目的不仅是为了提供准确诊断,也是为了使处理组织的这种方式能够进行免疫组化和/或分子学研究,以便获得能够改善患者疗效预测和预后数据。由于文献中缺乏通用的诊断标准,故仍需依据该统一的病理标准开展确认性研究,以了解腺癌病理学标准与临床、分子学、放射学及外科学特征的相关性。

会议主要提出以下建议1)不再使用BAC这个概念;

(2)对于手术标本,引入了原位腺癌和微浸润腺癌;

(3)使用主要病理亚型取代原浸润性腺癌中的混合亚型;

(4)变异型肺腺癌的更改;

(5)不同标本类型的指南不同(例如:小活检标本或者手术标本);

(6)对于多发腺癌,组织学亚型分类能够便于区分转移灶和原发灶;

(7)对于早期腺癌,推荐微乳头为主腺癌作为预后的指标。

4讨论

一般来说,组织病理学分类一直以来属于病理医生的工作范围。然而,当前趋势是需要多学科的专家小组建立这样一个分类系统。而且,新分类中部分概念是由分子谱结合形态学表现来定义的。这就使得肿瘤科医生在需要时能给患者提供个性化方案。在过去的几十年里,肺癌治疗已经向个性化治疗展开。肺腺癌分类的新多学科合作将促进形态学表现与分子谱关系的研究。

随着螺旋CT的应用和高危人群筛查试验的开展,学者重新对小结节产生兴趣,特别是磨玻璃病变。其中一个重点研究是关于这些小结节外科手术方式及是否可以使用局限性切除,即所谓的亚肺叶切除(包括解剖型肺段切除及楔形切除)。想要在肿瘤患者中应用局限性切除,就必须要获得准确的术前及术中诊断。实际上,已有研究证明胸部CT上AIS和MIA的特异性标准拥有较高的预测价值,比如GGO比例、实性成分和直方图[25]。

另外,对于I期肺癌,特别是T≤2cm(cT1a)是否需行肺叶切除术仍存疑问[26]。最近,很多文章指出早期肺癌患者采用亚肺叶切除术也许是合适的。然而,这些并不是随机对照研究,而是回顾性研究。对于T≤2cm的肿瘤,大多数据都显示：肺叶切除术和亚肺叶切除术得生存率及局部复发率差异均没有统计学意义。有报道显示,CT上表现为GGO的肿瘤手术切除后其5年生存率为%[27,28]。然而,也有报道称,GGO病变采用限制性切除术后也许存在延迟的切缘复发[29]。

要把AIS和MIA从浸润性腺癌精确地区分出来,需要考虑几个关键点。第一,MIA中可能存在的浸润成分(包括微乳头或实性成分)是否具有预后价值仍不明确。曾经有报道,在一例微浸润性乳头状腺癌中发现广泛的淋巴管、血管侵犯和淋巴结转移,最后该患者因多发转移在16月内死亡[30]。因此即使是MIA,当肿瘤中出现高级别组织类型(如实性或者微乳头状成分),也可能影响预后。第二,新分类建议对于3cm的肿瘤,特别是没有彻底取材活检时,贴壁生长为主型腺癌的诊断后最好加上未除外浸润性成分或临床行为不确定[3]。另外,目前无充足的证据支持病理直径3cm的MIA无疾病生存率可达%。第三,贴壁样生长有可能是由与邻近浸润性肿瘤相似的异型肿瘤细胞构成。一些研究者甚至认为,贴壁样生长可引起肿瘤细胞沿气道播散,不再是原位癌[31]。因为并没有确定贴壁样生长不是由浸润性腺癌沿气道播散引起,因此除非病变边界清楚,否则不能诊断AIS/MIA;而无论有无肺实变,都应该排除小肿瘤病灶出现粟粒状传播至邻近肺实质的情况[3]。因为贴壁样生长方式的比例与生存率有关,该测量费时但也重要。

另一个仍在研究的问题是关于肺多发病灶的标准外科治疗策略。需考虑以下几个因素:结节的数目和大小,是同侧病灶还是对侧病灶,是原发肺癌还是转移病变,以及是否为特殊类型(不典型腺瘤样增生、AIS或者MIA)。对于可能是良性的病变建议保守治疗加密切随访。当手术不能完全切除多发的GGO病变时,可采用胸部CT定期随访取代手术治疗[32]。对于恶性结节,根据肺功能可有几个不同方案,比如同一肺叶的多个结节(现在认为是T3)采用肺叶切除术、双肺叶切除术、肺叶切除术加楔形切除术、多楔形切除术、多肺段切除术和全肺切除术。这些术式可采用电视辅助胸腔镜进行。另一种方法是,对于肿瘤大、浸润程度高或中央型的肺癌行解剖性切除(肺段切除术或者肺叶切除术),而对于肿瘤小、浸润程度低或周围型的肺癌行楔形切除术。然而,临床研究尚未证实这种方法的可行性。为准确地诊断同时或异时多发肺癌,当出现肿瘤的时候,常使用经典的Martini/Melamed标准结合分子遗传学分析[33]。以下情况应考虑多原发肺癌1)2个肿瘤出现的时间间隔2年;(2)2个肿瘤位于不同肺叶,且时间间隔2年,而其病理类型不同或肿瘤均起源于原位癌;(3)肿瘤位于不同肺叶,且时间间隔2年,而两个肿瘤没有共同的肿瘤细胞或远处转移。

5结论

年的IASLC/ATS/ERS肺腺癌新分类对TNM分期有一定影响。它可能有助于对比多发肺腺癌的组织学特征,以明确是肺内转移还是多原发肺癌。使用全面组织学分类与其他组织学特点相结合,能够使分子学分析与临床表现更好地结合[34]。同时,伴有贴壁样生长成分的肺腺癌在测量大小时,应使用浸润成分作为T分期的标准,而不是整个肿瘤的大小,这样更具有临床意义。现有数据也支持在CT及病理评估中使用该方法[35]。在下一版的TNM分期中,原位癌可能会定义为Tis,而微浸润腺癌则为Tmi。

声明

本文作者宣称无任何利益冲突。

译者：王继勇，副主任医师，医学博士，硕士生导师，广州中医院心胸血管外科主任

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