专家观点免疫联合化疗是否应该成为晚期 [复制链接]

年，多项免疫联合化疗用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的重要III期临床研究结果先后发布，且均观察到免疫治疗联合化疗的显著获益。那么目前免疫联合化疗是否应该成为晚期NSCLC标准一线治疗呢？来自耶鲁大学的SarahB.Goldberg教授和RoyS.Herbst教授撰文，在Cancer杂志发表观了他们的观点。带你一睹为快。

SarahB.GoldbergisAssistantProfessorofMedicineatYaleCancerCenterandYaleSchoolofMedicineinNewHaven,Connecticut.Sheisanexpertonthoraciconcologyandisinvolvedinclinicalandtranslationalresearchregardingtargetedtherapyandimmunotherapyforlungcancer.

RoyS.Herbstisensignprofessorofmedicine,professorofpharmacology,chiefofmedicaloncology,directorofthethoraciconcologyresearchprogram,andassociatedirectorfortranslationalresearchatYaleCancerCenterandYaleSchoolofMedicineinNewHaven,Connecticut.Hehasledthephase1developmentofseveralnew-generationtargetedandimmunogenicagentsfornon-smallcelllungcancer,andhisworkhasbeentranslatedformpreclinicaltoclinicalsettingsinmultiplephase2and3studies.

NSCLC一线治疗：从化疗到免疫治疗的转变

免疫治疗已经引领了晚期NSCLC治疗的变革。在过去几十年，以铂类为基础的化疗是晚期NSCLC的标准一线治疗。后续，对化疗方案进行了一些改良和探索，如改善铂类联合的组合、增加抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)、诱导化疗后继续维持治疗等,这些探索改善了一部分NSCLC患者的生存。年，我们迎来了一个颠覆式的变化，PD-1抑制剂帕博利珠单抗对比含铂双药化疗用于PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者一线治疗，可以显著改善患者的总生存。自此，帕博利珠单抗成为PD-L1高表达的鳞癌或非鳞NSCLC新的标准一线治疗。然而，对于PD-L1低表达的患者，一线治疗仍是化疗。

化疗联合免疫检查点抑制剂的合理性

在理想情况下，我们会倾向于选择PD-1/PD-L1单抗联合更特异性的免疫治疗药物，如靶向与免疫检查点抑制剂敏感性和耐药性相关的治疗靶点；然而目前这些这些联合方案均尚未成为标准治疗。但是，化疗联合免疫检查点抑制剂的临床研究取得了较大的成功。

在晚期NSCLC一线治疗上考虑化疗联合免疫治疗有几点可能的原因，最直接的原因是，很多肺癌患者因为逐渐增加的症状负荷和PS评分降低，没有机会接受二线治疗。例如，在帕博利珠单抗联合化疗的研究中，一线接受化疗的患者仅43.7%交叉（到二线）接受帕博利珠单抗。因此，在初始治疗时联合使用多种药物可能会增加患者对其中任意一种治疗方案反应的概率。当然，我们期望有更多的患者能够有机会从免疫治疗中获益。

化疗联合免疫治疗的另一个原因是，两种方案联用可能存在协同作用机制。尽管目前对其中的作用机制，我们尚未完全清楚，但既往的研究显示，化疗可以通过杀灭骨髓起源的抑制细胞和增加效应T细胞或调节T细胞比例，来调节免疫系统。研究显示，不同化疗药物对免疫反应的影响程度不同，这也可以解释在不同的化疗联合免疫治疗的研究中观察到不同的研究结果。

化疗联合免疫治疗非鳞NSCLC的临床研究数据

在Ⅰ期研究中，探索了不同的化疗和免疫检查点抑制剂的联合方案，其中第一个进行Ⅱ期研究的方案为卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗。KEYNOTE-研究是一项多臂研究，纳入了例晚期、既往未接受过化疗的非鳞NSCLC，要求EGFR和ALK为野生型。患者随机分配接受卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗4个周期，继续培美曲塞联合帕博利珠单抗维持治疗；或单纯接受卡铂+培美曲塞4个周期，继续培美曲塞维持治疗。初步结果显示，化疗联合帕博利珠单抗组可以显著改善客观缓解率（ORR）和无进展生存(PFS)，两组ORR分别为55%vs29%（P=0.），mPFS分别为13个月vs8.9个月，P=0.01。基于这一结果，美国FDA批准了卡铂+培美曲塞联合帕博利珠单抗用于初治转移性非鳞NSCLC。后续的Ⅲ期KEYNOTE-研究入组了相似的研究人群，主要研究终点为总生存期（OS）和PFS，此外，研究允许化疗组患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。这一研究同样显示出鼓舞人心的结果：化疗联合帕博利单抗组和化疗联合安慰剂组患者12个月的OS率分别为69.2%和49.4%（HR=0.49，95%CI0.38~0.64；P＜0.。此外，免疫联合组的PFS也得到改善。两个治疗组高级别*性发生率相似。有意思的是，在不同PD-L1表达水平组，包括＜1%、1%~49%和≥50%，OS均显著改善；然而PFS改善仅见于PD-L1表达为1%~49%和≥50%的患者。

后续的研究同样评估了化疗联合免疫治疗。Ⅲ期CheckMate-研究入组了晚期、既往未接受过化疗，无论PD-L1表达水平的患者。其中PD-L1＜1%的患者随机分配接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗。在PD-L1＜1%的亚组中，纳武利尤单抗联合化疗相比于单纯化疗，可以改善PFS，mPFS分别为5.6个月和4.7个月（HR=0.74）；亚组分析显示，非鳞癌（HR=0.68）和高肿瘤突变负荷（TMB）（HR=0.56），PFS获益更显著。IMpower研究评估了阿特珠单抗联合化疗伴或不伴贝伐珠单抗治疗，这一研究有两个独特之处：一是据我们了解，这是第一个化疗联合免疫同时联合VEGF抑制剂的研究；二是研究同时允许入组EGFR突变和ALK重排，既往接受过靶向治疗疾病进展的患者。共例非鳞NSCLC随机分配接受阿特珠单抗联合卡铂紫杉醇伴或不伴贝伐珠单抗治疗或接受卡铂紫杉醇联合贝伐珠单抗治疗。在EGFR和ALK野生型患者中，在卡铂、紫杉醇联合贝伐珠单抗基础上再联合阿特珠单抗，可以显著改善PFS，mPFS分别为8.3个月和6.8个月（HR=0.62，P＜0.0；此外，OS也得到显著改善，mOS分别为19.2个月和14.7个月（HR=0.78，P=0.02）；且无论PD-L1表达水平，均观察到OS获益的趋势，但在PD-L1高表达组中获益更为显著。值得