精准药物治疗携手精准放疗,重塑肺癌脑转移 [复制链接]

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移规范化治疗CNS线上学院开课啦！

EGFR突变阳性晚期NSCLC在疾病进展过程中非常容易发生脑转移，因此脑转移防治策略也是肺癌研究的热点。在以化疗为主的全身治疗时代，放疗是肺癌脑转移局部治疗的重要手段。随着三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物的出现，以放疗为基础，联合TKI药物的排兵布阵，给临床医生进行药物选择带来了更多选择的余地，同时，如何联合治疗布局是当前临床面临的重要问题。

为促进NSCLC脑转移规范化治疗推广，年4月1日下午，CNS学院线上项目召开。中国科医院陈明教授担任本次会议主席，会同参会专家就此话题展开热议。

樊旼教授带来放疗视角：

NSCLC脑转移的临床诊疗策略

▍放疗是脑转移局部治疗的重要手段

樊旼教授戏称“脑转移患者治疗”是肺癌治疗中的“Holygrail”，这个称呼也表明了肺癌脑转移患者治疗的难度。放疗是肺癌脑转移局部治疗的重要手段，根据患者一般情况、病灶数目、病灶大小、手术风险等综合评估，分别选择全脑放疗(WBRT)或立体定向放射治疗(SRT)。其中，SRT局控好，并发症小，是脑部寡转移患者的首选，WBRT是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段。

近年来一些放疗新技术的出现，兼顾疗效同时，重视对海马等器官的严密保护，以便更好的保护记忆功能及提高生活质量。这也反映了伴随肺癌精准治疗发展，患者对治疗预期明显提高，亟需进行更优的治疗模式探讨。

▍放疗联合TKI的治疗模式值得探讨

既往放疗联合化疗获益有限，同步放化疗虽然可提高颅内肿瘤缓解率，但未能改善总生存（OS）及颅内的疾病进展时间。局部和全脑放疗可增加血脑屏障（BBB）通透性，是放疗联合药物治疗的基础。

一项共纳入7项研究涉及位患者的Meta分析显示：与TKI单药相比，TKI联合放疗的获益更为明显。在已经上市的EGFR-TKI中，奥希替尼脑脊液（CSF）穿透率最高，可达到44%（表1）。FLAURA研究奠定了奥希替尼用于EGFR突变阳性NSCLC脑转移一线首选新标准地位，奥希替尼也因此成为放疗联合TKI的治疗最具潜力搭档。

表1：奥希替尼CSF穿透率最高

EGRT-TKI与放疗联合有三大基本策略可选择：

策略一：先放疗序贯EGRT-TKI治疗。

策略二：先EGFR-TKI治疗进展后放疗。Ⅲ期临床研究提示对于EGFRm+患者，先行EGFR-TKI再行放疗获益明显。

策略三：EGFR-TKI同步放化疗。

目前，OUTRUN(II期研究)等多个用于评价奥希替尼与放疗治疗模式作用于脑转移患者的临床研究正在进行中。放疗联合的治疗模式尚未明确，需要多学科协作以及进一步研究探讨。首选透过血脑屏障能力强的新一代TKI治疗（如：奥希替尼），一定程度上可预防脑转。

▍放疗联合免疫治疗可能具有协同作用

放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达，增强肿瘤抗原的交叉递呈，导致肿瘤特异CD8T细胞的活化和增殖，能够创造免疫原性肿瘤微环境，增加肿瘤细胞对免疫系统的易感性，促进全身免疫系统的抗肿瘤作用。此前已有研究证实，免疫治疗用于驱动基因阳性NSCLC患者疗效欠佳，对于此类患者，最佳方案有待更多探索。

罗辉教授：

精准治疗时代放疗格局的变迁

罗辉教授带来的精彩讲题是《精准治疗时代放疗格局的变迁》。他指出，放疗可以用于不同分期NSCLC患者的治疗。用于早期患者，SBRT（立体定向体部放疗）优势明显。可以手术早期NSCLC特殊亚型：T分期中肿瘤直径较大者可以用，中央型NSCLC可以尝试；SABR（立体定向消融放疗）后复发仍然有价值。不可手术患者Ⅰ期患者，选用SBRT优于常规放疗，在可手术患者中，SBRT也不劣于手术。

局部晚期NSCLC异质性很强，驱动基因突变（EGFR、ALK突变）的患者IMRT（调强放射治疗）联合TKI治疗疗效优于化疗，年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上一项EGFR-TKI对照依托泊苷联合顺铂同步放疗治疗不可手术EGFR敏感性突变III期NSCLC的多中心、随机、开放性II期临床研究证实了这一点。厄洛替尼（E）或依托泊苷/顺铂（EP）同步常规分割放疗，研究发现：E组无进展生存（PFS）明显长于EP组，分别为27.86个月和6.41个月；客观缓解率（ORR）分别为60%和38.1；疾病控制率（DCR）分别为65%和47.6%。

在晚期NSCLC治疗中，放疗同样占据重要地位。其中EGFR-TKI治疗与SBRT联合成效显著。一项多中心随机对照的Ⅱ期临床研究发现，EGFR-TKI治疗与SBRT联合治疗的时机最好的第三个月时，如果疗效达到疾病稳定（SD）或部分缓解（PR），没有出现进展就加局部放疗，不是采用常规放疗，而是建议推荐采用立体定向放疗，因此规定不接受常规放疗。

这个研究的II期结果，目前OS结果还不成熟，但PFS已出现三个阳性结果：

第一，在TKI联合放疗组平均PFS时间优于单纯TKI治疗组。

第二，在这个优势人群中，出现T突变患者优势更加突出，即放疗在TKI联合治疗中能够延长患者PFS时间的获益可能与使它T突变的推迟有关。

第三，照射部位对PFS有影响。我们研究中发现，如果照射原发肿瘤，中位PFS时间最长，可以达到21.8个月；如果只照射转移病灶而未照射原发肿瘤，PFS明显缩短，只有10.6个月。这就是这个研究目前主要的结果和亮点。

内科视角：

陈群教授解读CNS转移患者的治疗进展

陈群教授从内科视角解读了《EGFR突变阳性脑转移治疗进展》。中枢神经系统(CNS)转移(包括脑实质转移和/或脑膜转移)，在NSCLC中，尤其是EGFR突变NSCLC的疾病进程中，发生率较高，且预后较差。10%-20%患者初始治疗时即存在脑转移，40%-50%患者在疾病过程中出现脑转移。而以化疗为主的全身治疗，因为传统药物大多数无法通过血脑屏障这一局限性，治疗一度遭遇瓶颈。多项研究显示：含铂一线化疗方案治疗NSCLC脑转移患者的疗效有限，OS仅为4-8个月。

TKI可通过多种机制透过血脑屏障，这一点从根本上实现了脑转移患者治疗获益的可能性。据统计，靶向药物出现之后，新发患者的中位OS从7个月延长至12个月。一代TKI药物用于全身治疗，其中位OS可以达到12个月以上，其中EGFR突变的患者获益更佳明显，最佳可达22个月OS。而在进行二代TKI全身治疗时，仅有PFS获益，无OS获益。

三代TKI奥希替尼较其他TKI更易通过血脑屏障，这一点前期已在动物实验中证实。年VarroneA教授等研究发现，奥希替尼能够穿透健康受试者完整的血脑屏障，这一研究成果在当年的美国癌症研究协会（AACR）年会上发表。年世界肺癌大会（WCLC）上，APOLLO研究再次证实奥希替尼具有良好的血脑屏障穿透性，控制脑转移疗效显著，可作为控制颅内病灶的治疗选择。

AURA3研究是首个头对头的比较奥希替尼与化疗对CNS转移疗效的研究，用于评价奥希替尼在经一线EGFR-TKI治疗进展后、TM+晚期非小细胞肺癌的疗效。研究结果表明：相对于化疗，奥希替尼组显著延长CNS转移患者的mPFS：11.7个月vs5.6个月（所有脑转移患者）；疾病进展和死亡风险显著降低68%（HR=0.32;95%CI:0.15,0.69P=0.）；在可评估疗效患者当中，CNS组与化疗组相比ORR为70%vs31%，CNS组对比化疗中位缓解持续时间（DoR）为8.9个月vs5.7个月（可评估疗效者）；DCR更是达到了93%vs63%。

年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项有关奥希替尼在EGFRTM突变NSCLC合并CNS转移患者的真实世界研究——ASTRIS研究再次带来重磅成果。奥希替尼治疗TM阳性伴无症状稳定CNS转移的晚期NSCLC患者整体ORR高达55%，mPFS高达9.7个月。ASTRIS研究是目前最大样本量的，用于评估奥希替尼治疗EGFRTM阳性NSCLC患者的研究，也再次验证了此前的临床研究中，奥希替尼对晚期NSCLC合并CNS患者的良好疗效。

同年的WCLC上，一项奥希替尼mg治疗脑转移患者的II期临床研究结果公布，在既往接受EGFRTM靶向治疗患者中，奥希替尼mg显示出与未接受过靶向EGFRTM治疗患者一致的有效性。

FLAURA研究是第一个在一线治疗中对比三代TKI与标准治疗的研究。进一步分析CNS全分析集患者的疗效，结果显示，奥希替尼组的mPFS显著优于标准治疗组，mPFS分别为未达到（NR）和13.9个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86；P=0.），第三代TKI奥希替尼可以降低52％颅内进展风险。奥希替尼组与对照组相比，ORR分别为66%和43%。

奥希替尼单药治疗已经显著提高了NSCLC脑转移患者的疗效，奥希替尼联合抗血管生成能否进一步扩大患者获益仍然值得探索。一项奥希替尼联合雷莫芦单抗用于CNS转移患者的研究于年公布，截止结果公布时，1/25患者发生CNS进展（由于新发CNS病灶），显示出奥希替尼联合抗血管生成药物的强大治疗潜力。年ASCO上，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR阳性NSCLC及脑转移患者的疗效再次超出预期，1年PFS率达76%，1年OS率91%。

实践出真知：真实世界病例分享

中国科医院王谨教授带来《驱动基因阳性脑转移NSCLC靶向联合放疗》的两例病例分享。病例一是一例右下肺腺癌术后脑转移、软脑膜转移的患者，使用一代TKI联合全脑放疗，继而使用奥希替尼持续获益的患者。病例二是一例右上肺腺癌脑转移的患者，使用奥希替尼联合TOMO精准放疗后患者获益的一项联合治疗模式成功探索。

结合真实世界病例，王谨教授提出问题：“全脑放疗参与的时机和方式是否恰当？有没有更好的技术或时机？”来自福建医医院的陈伟霖教授、中国科医院杜向慧教授、浙江医院的陆意教授结合真实世界病例，围绕“驱动基因阳性脑转移NSCLC靶向联合放疗结合模式探索”展开热议。

会后，陈明教授对会议进行总结：放疗参与的时机和方式是肺癌脑转移患者治疗的难点。TKI药物的迭代，给精准治疗更多选择的余地。以放疗为基础，联合TKI药物的排兵布阵，多学科合作，最终能使患者获得最大获益。

陈明教授

陈明教授，中国科学院肿瘤与基础医学研究所/中国科医院常务副院长，浙江省放射肿瘤学重点实验室主任，浙江省肺癌诊治研究中心主任，中华医学会放射肿瘤治疗学分会秘书长，CSCO肿瘤放疗专委会副主任委员。