失眠很苦恼 http://www.xiangcez.com/yldsmzmb/12376.html非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移规范化治疗CNS线上学院精彩继续，多人同时上线观看！
肺癌是世界上最常见的癌症之一，在靶向药物出现之前，晚期肺癌的5年生存率几乎在个位数徘徊，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进入了一个新时代。但是NSCLC患者一旦出现了脑转移，预后仍然很差，肺癌脑转移患者治疗一直是临床公认的难点。近年来放射治疗技术的进步和分子靶向治疗的迅速发展为晚期肺癌脑转移患者提供了更多的治疗手段，在一定程度上提高了肺癌脑转移患者的生存期及生活质量，如何更好地运用手中的武器使患者最大获益是近年来探索的热点。为促进NSCLC脑转移规范化治疗与新思路探讨，年4月9日下午，CNS学院线上项目系列课程第二讲精彩继续。医院的汪步海教授和医院的秦颂兵教授共同担任本次会议主席，来自江苏、山东、安徽的多学科专家就此话题展开热议。放疗新时代：物理精准携手生物学精医院的放射治疗专家*教授提到：精准放疗时代对放疗的要求越来越高，既要提高对肿瘤组织的照射剂量，又保护好正常组织。但放疗技术已经不再是单枪匹马作战，而是有很多帮手，放疗与免疫联合、放疗与EGFR-TKI联合，都取得了很多成效。EGFR阳性患者中约19%-24%的患者首诊时出现脑转移，44%的患者在进展过程中发生脑转移，但是一代/二代TKI单药治疗EGFR+NSCLC脑转移患者疗效不尽人意（图1）。
图1：一代/二代单药治疗EGFR+NSCLC脑转移患者疗效有限
血脑屏障作为天然屏障，阻挡了大部分药物进入颅内的血液循环，化疗药物获益有限的时代，放疗在颅脑转移治疗中有更重要的地位。EGFR-TKI治疗与立体定向体放射治疗（SBRT：StereotacticBodyRadiationTherapy）联合成效显著，前期研究发现全脑放疗（WBRT：StereotacticBodyRadiotherapy）/立体定向放射治疗（SRS：StereotacticRadiosurgery）联合一代/二代TKI治疗脑转移NSCLC患者的提高了生存获益，但获益仍然有限。图2：一代/二代TKI联合放疗无论同步还是序贯均能获益，但仍然有限三代EGFR-TKI药物奥希替尼的疗效及安全性远超前者，同时，奥希替尼的血脑屏障通透性远高于前两代药物，这一理论在实践中也得到有效验证（图3）。依据研究分析，在所有患者中，接受奥希替尼的患者有17例（6%）发生中枢神经系统（CNS）进展事件，对照组有42例（15%）。图3：奥希替尼1L单药治疗稳定症状脑转移NSCLC患者（FLAURACNS）三代TKI单药治疗or联合/序贯颅脑放疗？相信专家心中已有定论，联合治疗无疑会改变NSCLC脑转移患者的治疗格局，实现1+1＞2的疗效。更多的研究也在探索中：探索奥希替尼联合SRS针对1-10个脑转移灶EGFR+NSCLC患者的最大耐受剂量(MTD：maximumtolerateddosemaximaltolerateddose)/安全性和生存获益（I期）；评估单药奥希替尼或奥希替尼联合SRS对初治EGFR+NSCLC脑转移（1-5个转移灶）患者的疗效（开放标签、多中心、随机II期临床研究）等。期待更多研究数据指导临床实践。内科视角：三代EGFR-TKI可单可联，医院的曹芳丽教授从内科医生的视角，解读了《EGFR突变阳性脑转移治疗进展》。CNS转移（包括脑实质转移和/或脑膜转移）在NSCLC中，尤其是EGFR突变NSCLC的疾病进程中，发生率较高，且预后较差。10%-20%患者初始治疗时即存在脑转移，40%-50%患者在疾病过程中出现脑转移。而以化疗为主的全身治疗，因为传统药物大多数无法通过血脑屏障这一局限性，治疗一度遭遇瓶颈。多项研究显示：含铂一线化疗方案治疗NSCLC脑转移患者的疗效有限，总生存（OS）仅为4-8个月。TKI可通过多种机制透过血脑屏障，这一点从根本上实现了脑转移患者治疗获益的可能性。三代TKI奥希替尼较其他TKI更易通过血脑屏障（图4）。图4：三代TKI奥希替尼较其他TKI更易通过血脑屏障AURA3研究（图5）是首个头对头的比较奥希替尼与化疗对CNS转移疗效的研究，用于评价奥希替尼在经一线EGFR-TKI治疗进展后、TM+晚期NSCLC的疗效。研究结果表明，相对于化疗，奥希替尼组显著延长CNS转移患者的中位无进展生存（mPFS）：11.7月vs5.6月（所有脑转移患者）；疾病进展和死亡风险显著降低68%（HR=0.32；95%CI:0.15-0.69；P=0.）；在可评估疗效患者当中，CNS组对比化疗组客观缓解率（ORR）为70%vs31%，中位缓解持续时间（DoR）为8.9月vs5.7月（可评估疗效者），疾病控制率（DCR）更是达到了93%vs63%。
图5：AURA3研究CNS全分析集PFS
年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项有关奥希替尼在EGFRTM突变NSCLC合并CNS转移患者的真实世界研究——ASTRIS（图6）研究，再次带来重磅成果。奥希替尼治疗TM阳性伴无症状稳定CNS转移的晚期NSCLC患者整体ORR高达55%，mPFS高达9.7个月。ASTRIS研究是目前最大样本量的，用于评估奥希替尼治疗EGFRTM阳性NSCLC患者的研究，也再次验证了此前的临床研究中，奥希替尼对晚期NSCLC合并CNS患者的良好疗效。同年的世界肺癌大会（WCLC）上，一项奥希替尼mg治疗脑转移的II期临床研究结果公布，在既往接受EGFRTM靶向治疗的患者中，奥希替尼mg显示出与未接受过靶向EGFRTM治疗患者一致的有效性。图6：ASTRIS研究奥希替尼在真实世界CNS疗效FLAURA研究是第一个在一线治疗中对比三代TKI与标准治疗的研究。进一步分析CNS（图8）全分析集患者的疗效，结果显示，奥希替尼组的mPFS显著优于标准治疗组，mPFS分别为未达到（NR）和13.9个月（HR=0.48；95%CI：0.26-0.86；P=0.），第三代TKI奥希替尼可以降低52％颅内进展风险。奥希替尼组与对照组相比，ORR分别为66%和43%。
图7：FLAURA研究CNS全分析集PFS
奥希替尼单药治疗已经显著提高了NSCLC脑转移患者的疗效，联合抗血管生成能否进一步扩大患者获益仍然值得探索，多项研究正在进行。一项奥希替尼联合雷莫芦单抗用于CNS转移患者的研究于年公布，截至结果公布时，1/25患者发生CNS进展（由于新发CNS病灶），显示出奥希替尼联合抗血管生成药物的强大治疗潜力。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR阳性NSCLC及脑转移患者的疗效再次超出预期，1年PFS率达76%，1年OS率91%。期待更多数据为临床实践提供依据。放疗专家眼中的NSCLC脑转移的临床诊医院放疗科朱向帜教授从放疗科专家视角探讨了《NSCLC脑转移的临床诊疗策略》。放疗是肺癌脑转移局部治疗的重要手段，根据患者一般情况、病灶数目、病灶大小、手术风险等综合评估，分别选择WBRT或SRS。其中，SRS局控好，并发症小，是脑部寡转移患者的首选，WBRT是选择性多发脑转移患者的经典治疗手段。对于4个且4cm脑转移患者，SRS的OS显著优于WBRT（图8）。
图8：SRSVSWBRT
近年来一些放疗新技术的出现，兼顾疗效同时，重视对海马等器官的严密保护，以便更好的保护记忆功能及提高生活质量。SMART技术兼顾局部高剂量、全脑中等剂量，安全好，海马等危及器官的严密保护（图9）。新技术出现也反映了伴随肺癌精准治疗发展，患者对治疗预期明显提高，亟需进行更优的治疗模式探讨。
图9：从WBRT到SMART
在靶向药物出现之前，一旦发现肺癌患者出现脑转移，放疗是仅有的治疗手段。且过去放疗联合化疗获益有限，同步放化疗虽然可提高颅内肿瘤缓解率，但未能改善OS及颅内的疾病进展时间。局部和全脑放疗可增加血脑屏障通透性，是放疗联合药物治疗的基础。一项共纳入7项研究涉及位患者的Meta分析显示：与TKI单药相比，TKI联合放疗的获益更为明显。在已经上市的EGFR-TKI中，奥希替尼脑脊液穿透率最高，可达到44%。FLAURA研究奠定了奥希替尼用于EGFR突变阳性NSCLC脑转移一线首选新标准地位，奥希替尼也因此成为放疗联合TKI的治疗最具潜力搭档。EGRT-TKI与放疗联合有三大基本策略可选择（图10）：策略一，先放疗序贯EGRT-TKI治疗；策略二：先EGFR-TKI治疗进展后放疗。Ⅲ期临床BRAIN研究提示对于EGFRm+患者，先行EGFR-TKI再行放疗获益明显。策略三：EGFR-TKI同步放化疗。图10：联合治疗模式探讨目前，OUTRUN(II期研究)等多个用于评价奥希替尼与放疗治疗模式作用于脑转移患者的临床研究正在进行中。放疗联合的治疗模式尚未明确，需要多学科协作以及进一步研究探讨。首选透过血脑屏障能力强的第三代TKI治疗（如：奥希替尼），一定程度上可预防脑转。放疗联合免疫治疗多项研究也在进行中。放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达，增强肿瘤抗原的交叉递呈，导致肿瘤特异CD8T细胞的活化和增殖，能够创造免疫原性肿瘤微环境，增加肿瘤细胞对免疫系统的易感性，促进全身免疫系统的抗肿瘤作用。此前已有研究证实，免疫治疗用于驱动基因阳性NSCLC患者疗效欠佳，对于此类患者，最佳方案有待更多探索。实践出真知：真实世界脑转移治疗病例分享来自安徽医院的吴红阳教授带来一例《EGFR+肺癌脑转移病例管理经验》分享。该例患者确诊时肺癌伴双肺、骨、心包转移，患者使用化疗、一代靶向药物短暂获益后，年底出现不明原因头痛症状。年12月21日，查脑脊液常规、生化、细胞学均未见异常，头颅多次MRI均未见明确转移灶，结合现病史、实验室、影像学检查考虑脑膜转移不能排除，经与家属反复沟通后开始口服奥希替尼。年1月1日，口服奥希替尼80mgQD，出现2度皮疹，1周后症状消失，后定期检查肺部病灶继续缩小，并且头颅症状控制可，除诉偶有头痛，一般情况整体好转。后续治疗继续口服奥希替尼，定期随访。在长达10个多月的时间里，不仅症状控制满意，肿瘤标志物持续下降。吴红阳教授和大家一起回顾了该例出现脑转移症状后仅以奥希替尼口服治疗长期获益的患者诊治经过，并结合病例对脑转移患者治疗已有循证医学证据加以总结。医院邵震宇教授、医院宁忠华教授、医院范育伟教授、医院王朋教授、医院张伟教授对脑转移患者的治疗展开讨论，包括TKI药物、免疫治疗药物在放疗领域的联合使用，药物剂量调整与疗效安全性之间的平衡等内容，专家们结合临床经验对问题进行剖析，也对参加会议的同道们有所启发。专家们提到，目前临床实践对TM突变检测阳性率偏低，容易使可能获益的患者遗漏治疗时机。通过多次取材、反复送检以及提高检测质量来尽量避免假阴性，可以尽可能发现优势获益人群。EGFR突变且合并PD-L1阳性的患者相对少见，针对这类患者使用TKI药物获益优于使用免疫药物。最后，汪步海教授和秦颂兵教授对会议进行总结：放疗参与的时机、放疗的模式选择、放疗与TKI药物联合方式的探讨是肺癌脑转移患者治疗的难点，三代TKI奥希替尼的出现和放疗技术的进步给精准治疗更多实现的可能性。如何发现优势获益人群，以放疗为基础，联合TKI药物的排兵布阵，多学科合作，最终能使患者获得最大获益。专家简介
汪步海教授
汪步海，教授、主任医师、医学博士，医院肿瘤研究所所长，大连医科大学、扬州大学医学院硕士研究生导师。国际肺癌研究联盟（IASLC）成员，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）成员，中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会青年委员，中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会青年委员，江苏省核学会肿瘤放射治疗委员会副主任委员，江苏省医学会放疗专业委员会委员，江苏省生物医学工程学会医学物理专业委员会常务委员，江苏省抗癌协会肿瘤放疗专业委员会委员，江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员，江苏省医学会医疗损害鉴定暨医疗事故技术鉴定专家库成员，医院医院分会委员，扬州市化疗与生物治疗专业委员会副主任委员，扬州市放射肿瘤治疗学专业委员会副主任委员，江苏省“”工程培养对象，扬州市医学领*人才，医院和弗莱堡大学肿瘤中心访问学者，申报及主持国家级、省级、市级课题多项，发表核心期刊论文及SCI收录论文30余篇。
秦颂兵教授
主任医师、副教授、博士生导师，医院肿瘤放疗科副主任。中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员，中华医学会放射肿瘤治疗学分会免疫放疗学组委员，江苏省医学会放射肿瘤治疗学分会委员兼学术秘书，苏州市医学会放射肿瘤学分会主任委员，江苏省核学会放射肿瘤学分会委员，江苏省生物医学工程学会放射物理学分会常务委员，江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员，《中华肿瘤防治杂志》青年编委，入选江苏省“六大人才高峰”第十二批高层次人才。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
