西宁治白癜风最好的医院 https://m-mip.39.net/baidianfeng/mipso_4317321.html作者
刘彬1,云筠筠2*(1医院,江苏徐州;2医院,江苏徐州)
来源
中国处方药第17卷第10期66-69
摘要
医院肺曲霉菌感染的治疗情况，对临床药师进行药物治疗提供数据和理论支持，更好的协助医师制订有效的治疗方案，提高患者药物治疗水平。
方法回顾性分析年～年医院呼吸内科临床诊断为肺部曲霉菌感染患者的诊断、治疗及转归情况，总结规律。
结果91例患者中有74例以咳嗽咳痰为主要症状，占比81.32%，其中58.24%患有基础疾病；使用抗真菌药物治疗的有59例，占64.84%，以唑类、棘白菌素类、两性霉素B为主；经治疗，临床有效率91.20%；治疗过程中出现不良反应19例，占20.88%，以肝肾功能异常、视觉障碍为主。
结论肺曲霉菌病早期诊断是可行的，尽管治疗周期长，但使用合适的抗真菌治疗可以获得较高的临床有效率，临床药师在患者治疗过程中要监测药物的使用情况和可能发生的不良反应。
关键词
肺曲霉菌病；诊断；治疗；回顾性分析
肺曲霉菌病（IA）是免疫抑制和危重患者的重要死亡原因之一，主要由曲霉菌侵入肺部导致，部位深、位置特殊，因此治疗难度较大。曲霉菌属于条件致病菌，随着近年来广谱抗菌药的广泛使用、恶性肿瘤放化疗患者的增加、免疫抑制剂的使用以及各种导管侵入性操作的开展，IA发病率逐年增高，已成为临床较为常见的感染性疾病之一[1]。肺曲霉菌病临床特征多不典型，确诊需要组织病理学或微生物学培养阳性[2]，诊断有一定难度。即便诊断及时，也存在治疗时间长、治疗成本高、疗效较差等问题。
本研究针对临床实际病历进行回顾性调查，分析讨论肺部曲霉菌感染患者的诊断、治疗、预后和转归情况，着重于药物治疗评估和安全性评价，旨在协助临床制订更为有效和安全的治疗方案，对患者进行药学监护及健康教育，提高其依从性，努力使患者用药达到安全、有效、经济，提高患者生活质量，使患者受益[3]。
1资料与方法1.1临床资料
从医院HIS系统中提取～年度主要诊断为肺曲霉菌感染的病例共91例，其中男51例，女40例，年龄14～84岁，平均（61.33±5.37）岁。
1.2研究方法
采取回顾性分析的方法，记录患者个人信息、基础疾病、临床特征、影像学检查、病原学检查、血常规、肝肾功能、用药及治疗情况等，观察诊断、治疗、转归，医院关于肺曲霉菌药物治疗的相关内容。
1.3数据整理
采用版Excel，对提取出的病例按照患者个人信息、疾病情况、相关检查结果、药物使用情况、治疗转归及不良反应等方面进行整理分析。
2 结果2.1病例统计
从宿主因素方面考虑，患者有既往病史或存在某些基础疾病是肺部曲霉菌感染的高危因素，如结核病患者长期服用抗结核药物伴有自身体质的下降，哮喘、鼻炎患者长期使用含激素药物，这些均为霉菌的侵袭性感染提供了条件[4]；患者多以咳嗽咳痰、发热、憋喘为主要临床特征，严重者可有咯血症状；影像学表现主要为肺部密度影伴或不伴结节、胸腔积液，或是空洞、气胸、肺或胸膜纤维化等；痰培养和痰涂片的检查结果尽管阳性率不高，但简便、无创，是一种有效的检查手段，G试验、GM试验对深部真菌感染有较高参考价值，与痰培养和痰涂片联合使用可以提高检测率，因此具有一定临床意义。患者血常规显示，白细胞升高者占42.86%，中性粒细胞升高者占34.07%，提示对于真菌感染患者而言，其血常规异常比例不及50%，这一点较肺部细菌感染有所不同。此外，纤支镜检查可以进行清洗和获取样本，集诊断治疗于一身，具有重要意义[5]，但是临床使用率并不高，91例患者中只有10例行纤支镜检查，仅占10.99%。见表1。
2.2用药统计
患者既有单一的真菌感染，亦不乏细菌、真菌混合感染的情况，因此常见抗细菌、真菌联合的治疗方案。此时因药物种类多，往往存在代谢、排泄相互作用影响药效及安全性。91例患者使用的抗细菌药物涉及β-内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类等；而抗真菌药主要为唑类、棘白菌素类、多烯类。其中抗真菌方案选用伏立康唑44例、氟康唑6例、伊曲康唑5例、卡泊芬净8例、米卡芬净6例、两性霉素B脂质体2例。抗真菌治疗方案以单药为主，仅有2例为二联用药，且均为伏立康唑联合卡泊芬净。部分调查病例的抗真菌方案频繁调整，体现在治疗药物频繁调整，或是剂量频繁调整，而部分病例则是治疗方案从一而终。建议遵循抗真菌药物使用指南，若患者疗效不佳，可行后续治疗方案调整。见表2。
2.3治疗效果及预后依据临床症状、体征、实验室检查、病原学检查等方面进行效果评价，以治愈、好转和无效进行评价。评价标准如下：治愈：患者症状、体征改善，实验室检查恢复或接近正常，病原学检查转阴。好转：患者症状、体征基本改善，实验室检查及病原学检查大多好转或转阴。无效：患者症状、体征未改善或加重，实验室检查及病原学检查未改善或转阴。临床有效率＝（治愈＋好转）/总例数×%。91例患者经治疗，痊愈6例，好转77例，无效5例，无法判断3例，临床有效率为91.21%，大部分患者治疗效果较好。但也有极少部分患者尽管病情已经控制，但需要进一步手术治疗，以期得到更好的治疗效果，而病情严重患者只能支持治疗。疗程方面，肺曲霉菌病治疗周期一般较长，侵袭性肺曲霉菌病疗程最短，也需6～12周，慢性坏死性肺曲霉菌病以及慢性空洞性肺曲霉菌病常常需要更长疗程，往往导致有些患者因费用问题直接放弃治疗，影响转归。2.4用药安全性
抗真菌药物尤其是唑类、多烯类抗真菌药存在一定程度的肝肾*性等副作用，调查中针对患者住院治疗过程中的用药安全性问题也进行了相应记录。药品不良反应判断参考卫生部药物不良反应监测中心制定的药品与ADRs因果关系判定标准进行判断。91例患者治疗过程中有19例出现不良反应，医院就诊时就出现的指标异常患者，百分比基数59例使用抗真菌药物患者。其中肝功能异常10例次（发生率16.95%），由此可见，肝功能异常是抗真菌治疗过程中最常发生的不良反应，与药品说明书中不良反应内容一致，提示需加强肝肾功能指标监测，及时发现并给予处理。44例应用伏立康唑的患者中有3例在用药后出现视觉障碍，发生率6.8%，较伏立康唑说明书记录的视觉障碍发生率（18.7%）低。此外，肾功能异常3例次（发生率5.08%）、皮疹2例次（发生率3.39%）、过敏1例次（发生率1.69%）。此外，两性霉素B可能导致低钾血症，这也是较为常见的不良反应，使用时应该留意，但在此次调查中仅有两例使用两性霉素B进行治疗，未出现低钾血症不良反应，可能与样本数量过少有关。
3讨论3.1辅助检查与肺曲霉菌诊断
中国年～年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查显示，曲霉菌感染占37.9%，已超过念珠菌所占的34.2%，成为肺真菌感染的首要病原菌。因肺曲霉菌病的死亡率高、预后差，各指南及研究均提倡尽早启用有效的抗真菌治疗。而早期准确诊断对于后续的精确治疗发挥重要的作用。《年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》关于肺曲霉病诊断推荐的意见有以下几点：送检组织或标本进行微生物培养的同时进行病理/细胞学检查；推荐对怀疑侵袭性肺曲霉菌（IPA）患者行胸部CT检查；对怀疑IPA的病例行纤支镜及支气管肺泡灌洗液（BALF）检查，并将BALF标本送检真菌培养、细胞学检查及GM试验。值得一提的是，对于血液系统恶性肿瘤、异体造血干细胞移植行血清、BALF的GM试验是推荐的，而对于抗真菌治疗/预防患者常规行血液GM筛查并不做推荐。究其原因，有研究发现，其诊断敏感性仅23%，特异性76%，阳性预测值仅1.6%，因此对某些疾病的诊断价值并不高（如非粒缺、非血液系统恶性肿瘤及非骨髓移植IA患者）。此次调查发现，临床在实际工作中对G、GM试验依赖程度较高，存在过度检查的现象。推荐临床在结合宿主因素并在患者行胸部CT检查高度怀疑的基础上，积极性纤支镜检查，同时行BALF送检真菌涂片＋培养＋GM试验。
3.2抗真菌药应用情况
从组织穿透方面来讲，伏立康唑在肺泡上皮衬液中浓度达血浆浓度的11倍，这一优势决定其为肺真菌病感染的优选。美国感染病学会依据循证医学推荐吡咯类即三唑类作为多数患者治疗和预防肺曲霉菌病的首选，采用静脉或口服方式给药，对于病情严重患者，推荐使用静脉制剂（第1天6mg/kg，q12h，之后4mg/kg，q12h，至好转后改为口服伏立康唑mgq12h，或伊曲康唑口服液mgq12h）[6]。此外，备选方案为两性霉素B、棘白菌素类。其中，当患者有三唑类使用禁忌或是不能耐受的情况下，可使用两性霉素B，而棘白菌素类往往作为IA补救治疗药。剂量方面，推荐两性霉素B脂质体3～5mg/（kg·d），好转后改为口服伏立康唑mgq12h，或伊曲康唑口服液mgq12h，卡泊芬净首次用药70mgqd，随后50mgqd[6]，其中卡泊芬净的安全性较伏立康唑更佳，但不推荐棘白菌素类单药初始治疗。另有研究表明卡泊芬净与伏立康唑联合应用效果优于单用伏立康唑，但缺乏的有效证据，故只考虑作补救治疗[7]，而且联合用药不推荐作为常规初始治疗。另外，对于不适合使用唑类的IA患者，在诊断明确的情况下可以进行补救治疗，此时可选用棘白菌素类，两性霉素B脂质体等[6]。考虑到唑类药物作用机制相同且存在一定交叉耐药，因此补救治疗方案一般不推荐伊曲康唑。真菌治疗疗程相对较长，一般根据患者症状好转、影像学吸收、炎性指标下降、G和GM试验转阴、微生物学培养阴性等进行判断，通常所需治疗时间为6～12周。
此次回顾性调查的91例病例中，使用伏立康唑44例，卡泊芬净8例。伏立康唑首次加倍有14例，占比31.81%；卡泊芬净首日剂量70mg的有3例，占比21.43%，剂量选择相对较规范。大部分病历遵循指南推荐采用序贯治疗，先静脉给药，再口服给药。有研究表明[8]，伏立康唑序贯治疗不仅可明显改善患者临床症状，体征，而且具有调节免疫的作用。尽管如此，若患者本身存在视觉或肝功能障碍，或对该类药物过敏，需改选其他类别。在91例患者中就有因存在使用禁忌而在首次治疗时而选用了棘白菌素类，如卡泊芬净。鉴于三唑类药物经CYP酶代谢，且疗程较长，对于同时接受与其存在代谢相互作用的药物者，有条件可考虑开展药物浓度监测，以提高疗效避免不良反应。此次调查显示，抗真菌联合治疗无明显规律，仅两例因单独用药无法控制病情而联合用药，均为伏立康唑和卡泊芬净联用。但因患者基础较差，后续病情依旧恶化，从结果来看，疗效并不显著。此外，尽管一些临床前研究提示多烯类或吡咯类与棘白菌素联合用药可发挥相加或协同作用，但目前尚无定论，联合用药也只是作为补救治疗手段，并非年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南常规推荐[2]。
3.3抗真菌治疗安全性
肺曲霉菌患者长期治疗中，肝功能指标异常、皮疹和视觉障碍是导致停药的主要原因，加之急性肾功能衰竭在重症患者中偶见，因此需定期对肝肾功能进行监测，同时
