北京什么医院治疗白癜风比较好 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/撰文
雪月
责编
Qi
T细胞是#肿瘤#免疫治疗的关键细胞，但是在弥漫性神经胶质瘤中T细胞的表达特征尚不清楚。弥漫性神经胶质瘤是人类原发性脑瘤的最常见类型，并且目前无法治愈。弥散性神经胶质瘤的主要类别包括复发-异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenaseIDH）IDH突变型神经胶质瘤（IDH-G）和IDH-野生型胶质母细胞瘤（glioblastomaGBM）。内源性或治疗性诱导的T细胞反应通常能够靶向多种肿瘤抗原，因而T细胞介导的抗肿瘤免疫对于治疗具有异质性特征的弥漫性胶质瘤极具潜力。
尽管PD-1和/或CTLA-4抑制剂在几种类型肿瘤中效果明显，然而在复发性GBM中，抗PD-1治疗三期临床试验却未能改变患者生存情况。导致试验失败的原因主要是由于肿瘤内的免疫抑制微环境。胶质瘤中浸润性T细胞会表达PD-1CTLA-4和LAG-3等抑制性受体。有研究通过质谱流式技术探究胶质瘤的免疫微环境，但是对胶质瘤中浸润T细胞表达谱特征和功能状态还知之甚少。
近日，来自Dana-Farber肿瘤研究所的KaiW.Wucherpfennig团队及其合作团队在Cell杂志上发表题为InhibitoryCDreceptoridentifiedinglioma-infiltratingTcellsbysingle-cellanalysis的文章。该研究绘制了弥漫性胶质瘤浸润T细胞图谱，并发现了肿瘤T细胞能够表达NK抑制性受体CD。
作者首先分选了16名GBM和15名IDH-G病人（其中18名在手术前四周内为接受地塞米松治疗）肿瘤组织中的T细胞，利用单细胞转录组分析技术鉴定出四种主要的T细胞类型：CD8+T细胞，常规CD4+T细胞，Treg和循环T细胞，四种T细胞类型在GBM和IDH-G以及接受不同治疗方法的患者中都存在。进一步聚类分析发现CD8+和CD4+T包含有6个亚群，不同的胶质瘤类型具有相似的T细胞谱。作者进一步分析了T细胞的功能状态变化发现在GBM中，总的T细胞丰度更高，细胞毒性基因表达更高。
分析不同的亚群，作者发现CD8+T细胞中一组高表达细胞毒性（cytotoxicity）相关基因的细胞亚群，会高表达NK细胞基因。作者评估了细胞毒性基因(PRF1,GZMB,GZMA,GZMH,NKG7和GNLY)和NK细胞基因(KLRD1,FGFBP2,FCGR3A,S1PR5,KLRC1,KLRC3,KLRB1和KLRC2)在各个样本中的表达水平，结果显示细胞毒性基因表达高评分与NK标志基因高表达密切相关。高表达细胞毒性基因的CD8+T细胞同时也高表达包括KLRC2（NKG2C），KLRC3（NKG2E），KLRC1（NKG2A），KLRD1（CD94）和KLRB1（CD）这些NK细胞受体。作者又分析了另外5例病人样本发现相对于CD-T细胞，CD+T细胞能够高表达细胞毒性基因(GNLY和GZMB)和NK细胞基因(NCR3和KLRD1)。
作者接下来对CD基因做了进一步研究。在GBM中，CD主要表达在（大于90%）的CD8+T细胞和大部分常规CD4+T细胞中，在Treg细胞中低表达，在外周血中的T细胞只有一小部分表达。作者还证明了CD+T细胞是αβT细胞，不是γδT细胞，也不是Th17细胞。以前研究表明CD表达在NK细胞，但是本研究表明在GBM样本中CD3-CD56+NK细胞中只有一小部分表达CD。CD的配体CLEC2D主要表达在胶质瘤中的髓系细胞中，这一结果跟先前的研究一致。
接下来作者利用CD抗体HP-3G10和人原代T细胞和病人来源的胶质瘤球（gliomasphere）共培养系统检测CD-CLEC2D信号功能。结果显示靶向CD可以增强T细胞介导的细胞毒性反应。作者将复发性GBM的胶质瘤球MGG移植入小鼠体内验证了肿瘤浸润T细胞中CD失活可以增强抗肿瘤免疫反应。作者也检测到CD失活的肿瘤中PD-1的表达降低。
最后作者分析了已发表文章中的单细胞转录组数据，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和结肠癌的数据。分析发现CD可以在所检测的每种类型的肿瘤中的CD4和CD8+T中表达，在肺癌中阳性比例最高。并且在其他类型肿瘤中CD+CD8+T细胞表达多种NK细胞基因（KLRD1,KLRF1,TYROBP,ZBTB16和CD96），其中CD96是抑制性NK细胞受体。这些结果表明在胶质瘤中检测到的T细胞功能特征同样适用于其他类型肿瘤，CD可以作为肿瘤浸润T细胞中免疫治疗的靶标。
本研究绘制了弥漫性神经胶质瘤中浸润T细胞图谱，并发现了NK细胞受体CD抑制性信号途径可以表达在肿瘤T细胞上，抑制免疫反应。抗体介导的抑制CLCE2D-CD信号途径可以为抗肿瘤免疫反应提供协同作用。肿瘤浸润T细胞表达NK抑制性受体的发现或为增强弥漫性胶质瘤和其他类型肿瘤的抗肿瘤免疫效果提供新的思路。
原文链接：
